*PROMM patients may initially have intermittent or transient weakness; recessive MC patients may have transient weakness after severe bouts of stiffness,

** May have eyelid paramyotonia,

***Potassium levels may be normal during attack normokalemic periodic paralysis (normoKPP)., distrofia miotonică este moștenită într-o manieră autosomală dominantă și clasificată în tip I (DM1) și tip II (DM2), cunoscută și sub denumirea de miopatie miotonică proximală (PROMM).ambele sunt cauzate de expansiunea repetițiilor tandem ADN, rezultând un câștig toxic al funcției ARN mutant rezultat și sechestrarea proteinelor de legare a ARN-ului.11 DM1 rezultate din extinderea CTG repetă în DM proteine kinaza (DMPK) gene12,13 întrucât DM2 este cauzată de extinderea CCTG repetă în ZNF9 gene.,14,15

DM1

DM1 are o prevalență estimată de 3-15 la 10000016,17, cu o prevalență mai mare raportată în Suedia, zona bască a Spaniei și regiunea Saguenay din Quebec, Canada, unde este de până la 20 de ori mai mare.16,18 din cunoștințele noastre, prevalența bolii nu a fost raportată în Iran, dar incidența excesului de DMPK CTG se repetă în controalele iraniene sănătoase este raportată ca fiind similară cu Europa de Vest și Japonia.19

DM1 poate prezenta la orice vârstă și apare adesea mai devreme în generații succesive, prezentând o anticipare marcată.,20 de extinderi repetate mai mari sunt asociate cu debut mai devreme și forme mai severe ale bolii în majoritatea cazurilor.20-25 forma cea mai severă, DM congenital, prezintă la naștere hipotonie generalizată, slăbiciune severă, diplegie facială (gură în formă de cort), dizabilitate intelectuală, hipoventilație, dismotilitate gastrointestinală (GI) și moarte timpurie.17,23 interesant, miotonia este de obicei absentă în copilărie, iar forța musculară se poate îmbunătăți cu timpul dacă copilul supraviețuiește.,în mod clasic, DM1 prezintă în deceniul al doilea până la al patrulea cu slăbiciune facială proeminentă, inclusiv ptoză, slăbiciune de extensie/flexie a gâtului și slăbiciune distală, cu o predilecție pentru flexorii/extensorii degetelor și dorsiflexorii piciorului.20 atrofia musculară apare în conformitate cu progresia slăbiciunii, iar miotonia este frecventă (în special în mâini).17,22,25 atrofia musculară temporală, ptoza și chelia frontală au ca rezultat o facie miotonică caracteristică, iar disfagia și dizartria sunt adesea proeminente. Slăbiciunea tinde să progreseze lent în timp cu mai mult de 95.,0% dintre pacienți au rămas ambulatori după o durată medie a bolii de 16-19 ani.20,26

caracteristicile sistemice includ boala cardiacă, în special defectele de conducere și, eventual, cardiomiopatia.27 Cataracta sunt văzute mai devreme (înainte de 50 de ani, în cele mai multe) cu bilaterale irizate (pom de Crăciun) sau posterioară corticale cataractă fiind extrem de specifice pentru dz de tip 1.28 GI simptome au fost atribuite musculare netede disfuncție și includ reflux, dureri abdominale, balonare, constipație, diaree și.29 pot apărea, de asemenea, endocrinopatii, sub formă de rezistență la insulină și hipogonadism.,30 somnolență excesivă în timpul zilei, independentă de apneea obstructivă de somn,31 este frecventă. Pacienții pot avea tulburări cognitive ușoare și au adesea o personalitate evitantă cu apatie față de boala lor.32,33 mai recent, au fost sugerate asocieri cu neuropatie periferică ușoară34 și risc crescut de cancer.De asemenea, apar 35 de forme ușoare, limitate la miotonie, chelie frontală și cataractă timpurie cu rezistență normală și durată de viață, de obicei la pacienții cu număr mai mic de repetări.,20,22

DM2

prevalența DM2 sau a PROMM este neclară, dar raportată ca fiind chiar mai mare decât DM1 la unele populații din Finlanda și Republica Cehă.36,37 spre deosebire de DM1, nu există o relație clară între numărul de repetări și severitatea bolii36 și nu au fost raportate forme congenitale. Majoritatea pacienților prezintă la vârsta medie un fenotip ușor de slăbiciune proximală, mialgii și cataractă timpurie. Slăbiciunea implică în mod caracteristic flexorii gâtului, extensorii cotului, flexorii degetului mare/adânc, flexorii șoldului și extensorii șoldului. Slăbiciunea facială este mai puțin frecventă.,38 atrofia musculară marcată este mai puțin frecventă, iar hipertrofia vițelului poate fi observată la unii.37 durerea musculară este prezentă la 56-76% 38,39 dintre pacienți și, ocazional, duce la un diagnostic greșit al fibromialgiei.40,41 miotonia clinică este adesea absentă, iar pacienții pot prezenta ocazional hiperckemie asimptomatică.37,38,42

caracteristicile sistemice sunt similare cu DM1, dar mai blânde.35,38,43,44 funcția cognitivă este în mare parte normală, deși au fost raportate modificări ușoare.45-47 disfagia este frecventă, dar de obicei ușoară.,48,49 În plus, există rapoarte de incidență mai mare de boli autoimune, comparativ cu controalele și dz de tip 1.50

Diagnosticul și tratamentul DMs

evaluarea pacienților suspectați de a avea distrofia myotonica ar trebui să includă o familie completă istorie si examen fizic, inclusiv testarea de rezistență și miotonie. Diagnosticul definitiv se face prin teste genetice, disponibile comercial atât pentru DM1, cât și pentru DM2. Nivelurile CK pot fi normale până la moderat crescute, 38, 39 și alte caracteristici de laborator includ hipogamaglobulinemie ușoară și anomalii nespecifice ale enzimelor hepatice.,37 studiile de conducere nervoasă sunt de obicei normale, dar pot prezenta polineuropatie axonală dependentă de lungime ușoară. EMG prezintă descărcări miotonice la toți pacienții cu DM1 și 90-100% dintre pacienții cu unități miopatice DM2.38,51,52, potențiale de fibrilație și unde ascuțite pozitive pot fi de asemenea observate, dar uneori sunt ascunse de descărcări miotonice proeminente. Biopsia musculară în dz de tip 1 prezintă atrofie de fibre de tip I, a crescut internalizate nuclee, inel de fibre, sarcoplasmic maselor, mici angulat fibre și fibre atrofice cu pyknotic smocuri.,16,17 DM2 poate prezenta caracteristici similare, dar mai blânde și cu atrofie a fibrelor de tip II, în contrast.tratamentul distrofiilor miotonice este simptomatic și ar trebui să includă screening pentru aritmii cardiace, intoleranță la glucoză, apnee obstructivă de somn și cataractă. Există dovezi limitate pentru tratamentul medicamentos al miotoniei cu agenți antiepileptici și antiaritmici.53 un studiu recent randomizat controlat a demonstrat eficacitatea mexiletinei la pacienții cu DM1;54 cu toate acestea, au fost ridicate preocupări cu privire la siguranța sa pe termen lung la pacienții cu DM1 datorită potențialului aritmiilor cardiace.,55 îl folosim cu prudență la pacienții cu DM1 și în consultare cu cardiologia. Acesta poate fi început cu 150 mg de două ori pe zi și poate fi crescut lent până la maximum 300 mg de 3 ori pe zi. O electrocardiogramă trebuie efectuată la momentul inițial și periodic.somnolența excesivă în timpul zilei este uneori tratată cu stimulente, deși dovezile pentru eficacitate sunt amestecate.56-59 plângerile GI se pot datora ocazional supraaglomerării bacteriene a intestinului subțire și pot răspunde la terapia cu antibiotice,60 și agenți prokinetici au fost utilizați pentru a trata gastropareza.,Acestea sunt un grup de tulburări rare cauzate de mutații ale genelor care codifică canalele de sodiu (SCN4A) sau clorură (CLCN1). Prevalența lor este estimată la ~1/100000 cu rate mai mari (7-9 / 100000) în nordul Finlandei și Norvegiei.62-65 CLCN1 mutații sunt cea mai comună formă de NDM (0.52/100000), urmat de paramyotonia congenita (PMC) (0.17/100000).65

canalul de clorură musculară a fost considerat anterior important în stabilizarea potențialului membranei de repaus, cu mutații care duc la un prag mai mic pentru arderea membranei musculare.,66 de studii mai recente pun în discuție acest lucru.67 mutațiile canalului de sodiu duc la inactivarea slabă a canalului, ceea ce duce la descărcări repetitive, cu depolarizare ușoară sau slăbiciune, cu depolarizare severă.68,69

Miotonie congenita (MC)

MC este un clorură de channelopathy, de obicei împărțit în dominant (boala Thomsen) și recesive (Becker boala) forme., Au fost raportate peste 150 de mutații ale genei CLCN1, 70 cu forma recesivă a bolii prezentând în mod clasic mai devreme în viață un fenotip mai sever, deși au fost raportate prezentări ușoare sau tardive.71,72

boala Thomsen a fost descrisă inițial de Thomsen însuși în 1876, printr-o descriere detaliată a dizabilității sale și a membrilor familiei sale.73 de obicei se prezintă în primul deceniu cu rigiditate în picioare mai mult decât brațele, mâinile și fața.3,6,72 Penetranța este incompletă, iar severitatea bolii poate varia foarte mult la membrii familiei.,74 în mod clasic, rigiditatea este mai gravă după odihnă, iar pacienții se plâng adesea de rigiditatea picioarelor care se îmbunătățește odată cu mersul pe jos. Miotonia poate afecta, de asemenea, mușchii de masticare și înghițire. Unii pacienți descriu durerea asociată cu rigiditatea lor.Fenomenul de încălzire 3,6 este de obicei prezent, iar rigiditatea se poate agrava cu expunerea la frig, sarcina, menstruația, hipotiroidismul și stresul.3,6,17,75,76 Examinare demonstrează hipertrofie musculară generalizată, acțiune miotonie mai pronunțată în mâini decât pleoape,3,6 și percuție miotonie., Boala Thomsen nu este asociată cu caracteristici sistemice, iar pacienții au o durată de viață normală.boala Becker prezintă de obicei vârste cuprinse între 4 și 12 ani, deși se observă și debutul la vârsta adultă.Simptomele 72,73 sunt similare cu boala Thomsen, dar miotonia tinde să fie mai severă în membrele inferioare și mușchii proximali, iar bărbații tind să fie mai grav afectați decât femeile.72 slăbiciunea tranzitorie, care durează câteva secunde până la câteva minute, este uneori observată după crize susținute de miotonie, iar pacienții au adesea dificultăți în mișcare dacă sunt surprinși brusc.,6,73 pacienți pot dezvolta slăbiciune distală fixă ușoară și o variantă” distrofică ” cu atrofie și slăbiciune severă, contracturi și modificări miopatice la biopsia musculară.Similar cu boala Thomsen, nu se observă caracteristici sistemice, iar durata de viață este normală.

investigațiile de laborator sunt de obicei normale atât în MC dominant, cât și în MC recesiv, deși pot fi observate creșteri ușoare ale CK.73 EMG prezintă descărcări miotonice răspândite, iar unitățile motorii miopatice pot fi observate în mușchii slabi dacă nu sunt acoperite de miotonie., Având în vedere disponibilitatea comercială a testelor genetice, biopsia musculară este rareori făcută și prezintă modificări nespecifice sau o variabilitate ușoară a mărimii fibrelor și un număr crescut de nuclee internalizate.73

Paramyotonia Congenita(PMC)

PMC este o boală genetică cu transmitere autosomal dominantă afecțiune cauzată de mutații în SNC4A gene. Este foarte penetrant și prezintă de obicei în primul deceniu cu rigiditate care este cea mai pronunțată în față și mâini. Spre deosebire de alte forme de miotonie, pacienții au paramyotonie.,3,6 se agravează în mod obișnuit cu frigul și pacienții pot dezvolta slăbiciune severă cu expunerea prelungită care poate dura ore întregi pentru a se îmbunătăți, în ciuda reîncălzirii.17,78,79 de pacienți se pot plânge de rigiditatea mâinilor în timp ce aruncă zăpada sau în secțiunea de alimente congelate a supermarketului. Părinții vor raporta ocazional că sugarii afectați nu sunt în măsură să-și deschidă ochii după o vrajă de plâns, probabil datorită faptului că pleoapele sunt „exercitate” în timp ce plâng.miotonia se poate agrava odată cu sarcina, menstruația, ingestia de alimente bogate în potasiu și anestezice.,Hipertrofia musculară 3,78 este mai puțin frecventă decât în MC, iar unii pacienți dezvoltă slăbiciune progresivă cu timpul.78 această tulburare este alelică cu paralizie periodică sensibilă la potasiu, iar unii pacienți prezintă caracteristici ale ambelor tulburări cu episoade de slăbiciune generalizată.Durata de viață 9,79,80 nu este afectată, iar implicarea sistemică nu este o caracteristică a PMC.81

examinarea pacienților afectați arată paramyotonia pleoapelor și a aderenței la majoritatea pacienților,78 dar miotonia percuției nu este proeminentă. Scufundarea unui membru în apă rece poate agrava miotonia și poate duce la slăbiciune., Investigațiile de laborator arată creșteri ușoare ale CK, iar nivelurile de potasiu pot fi ridicate sau normale în timpul episoadelor de slăbiciune.79,82 EMG prezintă descărcări miotonice difuze, care se pot agrava odată cu răcirea membrului afectat, precum și eventuale contracții silențioase electric cu răcire progresivă.83 testarea genetică este disponibilă în comerț, iar biopsia musculară demonstrează modificări miopatice nespecifice cu vacuole ocazionale.,9,82

Potasiu agravat miotonie (PAM)

Acestea sunt un grup de autosomal dominantă NDMs caracterizat prin sensibilitate la ingerare de potasiu fără episodic slăbiciune. Ele sunt cauzate de mutații în SCN4A și includ miotonie fluctuans, miotonie permanens, și acetazolimide receptiv miotonie. Nivelurile de CK pot fi normale sau ușor ridicate, iar EMG prezintă descărcări miotonice difuze și potențiale de fibrilație. Testarea genetică comercială este disponibilă, iar modificările la biopsia musculară nu sunt bine descrise.,84-87

Miotonie fluctuans de obicei, prezintă în prima și a doua decadă de viață, cu miotonie, care fluctuează de la zi la zi. Pacienții pot fi asimptomatici 1 zi și au miotonie severă care afectează membrele, mușchii extraoculari, mușchii masticației și înghițirea în alte zile. Myotonia este însoțită de fenomenul de „încălzire” și crește odată cu ingestia de potasiu și cu o întârziere scurtă (de obicei minute) după exercițiu. Pacienții nu dezvoltă slăbiciune fixă și nu există o creștere a miotoniei cu expunere la frig.,84,85,88 paramiotonia pleoapelor este frecvent observată la examinare, în timp ce miotonia de prindere este mai puțin frecventă.miotonia permanentă se caracterizează prin miotonie constantă, generalizată, care poate afecta respirația și chiar poate duce la hipoxie și acidoză respiratorie.68,86 Acesta a fost raportat cu neonatală episodic laringospasm,89 și să se agraveze cu potasiu înghițire, febră, sarcină și după exercițiu,86,87 fără a fi asociate cu slăbiciune sau exacerbare cu răcire.,miotonia sensibilă la Acetazolimidă se prezintă ca rigiditate musculară dureroasă în copilărie, care poate implica membrele proximale, mușchii masticației și mușchii extraoculari. Se agravează cu potasiu și post, dar se poate îmbunătăți odată cu ingestia de carbohidrați. Examinarea arată hipertrofie musculară variabilă, miotonie cu acțiune ușor de provocat și percuție și miotonie paradoxală la nivelul pleoapelor.Această tulburare, numită și paralizie periodică hiperkalemică (Hiperpp), este asociată cu mutații dominante autozomale în SCN4A., Se poate prezenta ca un sindrom de paralizie periodică pură sau ca paralizie periodică cu miotonie clinică/electrică sau paramyotonie.17 miotonia este de obicei ușoară, implicând adesea pleoapele, mâinile și limba. Atacurile de slăbiciune pot apărea în orice moment și sunt declanșate în mod obișnuit de odihnă următorul exercițiu, postul, ingestia de alimente bogate în potasiu sau stres.Unii pacienți pot dezvolta miopatie progresivă.,Alte miotonii ale canalelor de sodiu laringospasm episodic neonatal sever este o entitate descrisă recent constând în laringospasm recurent care are ca rezultat apnee și evenimente aparente care pot pune viața în pericol la nou-născuți. Aceasta a fost asociată cu mutații multiple în SCN4A. 89,94,95 rămâne neclar dacă aceasta este o tulburare de novo sau reprezintă o prezentare neonatală a NDM.diagnosticul și tratamentul NDM examenul clinic și studiile electrodiagnostice sunt utile în îngustarea diferențialului înainte de a comanda teste genetice disponibile în comerț., Sensibilitatea pronunțată la frig este cea mai sugestivă pentru PMC, deși intoleranța ușoară la frig este prezentă în alte forme. Myotonia tinde să fie mai proeminent în picioare în MC, ceea ce duce la dificultăți în picioare rapid, în timp ce mai proeminent în brațe și față în PAM. Ochi de închidere miotonie, precum și de prindere și ochi de închidere paramyotonia, sunt mai frecvente cu SCN4A mutații și de warm-up fenomen cu MC.3,6 pacienți cu MC recesiv, 96 PMC și Hiperpp au mai multe șanse să raporteze episoade de pareză tranzitorie.,

gradul de descarcari miotonice nu pare să difere foarte mult între MC și sternocleidomastoidian pe EMG, dar poate fi mai puțin în DM2.3,97

utilizarea de scurt exercițiu de testare, în special cu răcire, s-a dovedit utilă în diferențierea diferitelor forme de miotonie.98,99 testul de exercițiu lung poate fi, de asemenea, util, dar de obicei folosit pentru diagnosticarea paraliziei periodice.Tratamentul NDM include evitarea declanșatorilor și, dacă este necesar, tratamentul simptomatic al miotoniei., Pacienții cu PMC trebuie sfătuiți să evite expunerea la frig, iar pacienții cu Hiperpp, PMC sau PAM să evite alimentele bogate în potasiu (banane, papaya, mango, fasole și fructe uscate). Utilizarea mexiletinei pentru tratamentul miotoniei a fost susținută de un studiu recent de control randomizat.Cel mai frecvent efect secundar este tulburarea GASTROINTESTINALĂ101, care se poate ameliora dacă este luat cu alimente. Efectele secundare grave includ aritmii ventriculare, iar pacienții trebuie monitorizați periodic EKG., Alte medicamente, care afectează mai ales canalele de sodiu, au arătat un succes diferit, inclusiv carbamazepina, fenitoina, procainamida și flecainida.87 Acetazolimida poate funcționa bine în miotonia sensibilă la acetazolamidă91, dar rareori a fost raportat că provoacă paralizie în PMC.102, 103