*PROMM patients may initially have intermittent or transient weakness; recessive MC patients may have transient weakness after severe bouts of stiffness,

** May have eyelid paramyotonia,

***Potassium levels may be normal during attack normokalemic periodic paralysis (normoKPP)., as distrofias miotónicas são herdadas de forma autossómica dominante e classificadas em Tipo I (DM1) e tipo II (DM2), também conhecidas como miopatia miotónica proximal (PROMM).

ambos são causados pela expansão de repetições de tandem do ADN, resultando num ganho tóxico da função do ARN mutante resultante e sequestro de proteínas de ligação ao ARN.11 DM1 resulta da expansão de repetições CTG na proteína DM kinase (DMPK) gene12,13 enquanto DM2 é causada pela expansão de repetições CCTG no gene ZNF9.,14,15

DM1

DM1 tem uma prevalência estimada de 3-15 por 10000016,17 com maior prevalência relatada na Suécia, na área basca de Espanha, e na região de Saguenay de Quebec, Canadá, onde é até 20 vezes maior.16,18 tanto quanto sabemos, a prevalência de doenças não foi relatada no Irã, mas a incidência de repetições DMPK CTG em excesso em controles Iranianos saudáveis é relatada como semelhante à Europa Ocidental e ao Japão.19

DM1 pode estar presente em qualquer idade e muitas vezes ocorre mais cedo em gerações sucessivas, mostrando grande antecipação.,Na maioria dos casos, as expansões repetidas maiores estão associadas a formas mais precoces e mais graves da doença.20-25 a forma mais grave, DM congênita, apresenta no nascimento hipotonia generalizada, fraqueza grave, diplegia facial (boca em forma de tenda), deficiência intelectual, hipoventilação, dismotilidade gastrintestinal (GI), e morte precoce.17,23 curiosamente, a miotonia é geralmente ausente na infância e a força muscular pode melhorar com o tempo se a criança sobreviver.,

classicamente, DM1 apresenta na segunda a quarta década com fraqueza facial proeminente, incluindo ptose, extensão do pescoço/fraqueza de flexão, e fraqueza distal com predilecção para flexores/extensores dos dedos e dorsiflexores dos pés.Atrofia muscular ocorre em linha com a progressão da fraqueza e miotonia é comum (particularmente nas mãos).17,22,25 atrofia muscular Temporal, ptose e balding frontal resultam em uma característica facies miotônicas, e disfagia e disartria são frequentemente proeminentes. A fraqueza tende a progredir lentamente ao longo do tempo com mais de 95.,0% dos doentes que permanecem em ambulatório após uma duração média da doença de 16-19 anos.As características sistémicas incluem doença cardíaca, especialmente defeitos de condução e possivelmente cardiomiopatia.27 cataratas são vistas precocemente (antes de 50 anos na maioria) com opacidades bilaterais iridescentes (árvore de Natal) ou córticas posteriores sendo altamente específicas para DM1.28 sintomas GI têm sido atribuídos à disfunção muscular lisa e incluem refluxo, dor abdominal, inchaço, obstipação, e diarréia.Podem também ocorrer endocrinopatias, sob a forma de resistência à insulina e hipogonadismo.,Sonolência excessiva durante o Dia, Independente da apneia obstrutiva do sono,31 é frequente. Os pacientes podem ter uma deficiência cognitiva leve e muitas vezes têm uma personalidade evitante com apatia para com a sua doença.Mais recentemente, foram sugeridas associações com neuropatia periférica ligeira e aumento do risco de cancro.35 formas leves, limitadas a miotonia, careca frontal e Cataratas precoces com força e tempo de vida normais também ocorrem, geralmente em pacientes com menor número de repetições.,20,22

DM2

A prevalência de DM2 ou PROMM é pouco clara, mas relatada como ainda mais elevada do que DM1 em algumas populações na Finlândia e na República Checa.36,37 ao contrário de DM1, não há uma relação clara entre o número de repetições e severidade da doença 36 e formas congênitas não foram relatadas. A maioria dos doentes apresenta na meia idade um fenótipo ligeiro de fraqueza proximal, mialgias e Cataratas precoces. Fraqueza caracteristicamente envolve flexores do pescoço, extensores do cotovelo, flexores do polegar/dedo profundo, flexores da anca e extensores da anca. Fraqueza Facial é menos comum.,Atrofia muscular marcada é pouco frequente, e hipertrofia do bezerro pode ser observada em alguns.A dor muscular está presente em 56-76% 38, 39% dos pacientes e ocasionalmente leva a um diagnóstico errado de fibromialgia.A miotonia clínica é frequentemente ausente, e os pacientes podem ocasionalmente apresentar-se com hipercquemia assintomática.37,38,42

características sistémicas são semelhantes a DM1, mas mais leves.A função cognitiva é, na sua maioria, normal, embora tenham sido notificadas alterações ligeiras.45-47 disfagia é comum, mas tipicamente leve.,48,49 além disso, há relatos de maior incidência de doença auto-imune em relação aos controles e DM1.50

o Diagnóstico e tratamento da DMs

A avaliação de pacientes com suspeita de distrofia miotônica deve incluir uma completa família de anamnese e exame físico, incluindo o teste de força e miotonia. O diagnóstico definitivo é através de testes genéticos, comercialmente disponíveis para DM1 e DM2. Os níveis de CK podem ser normais a moderadamente elevados, 38, 39 e outras características laboratoriais incluem hipogamaglobulinemia ligeira e anomalias não específicas das enzimas hepáticas.,Os estudos de condução nervosa são normalmente normais,mas podem mostrar polineuropatia axonal dependente do comprimento. EMG mostra descargas miotônicas em todos os pacientes com DM1 e 90-100% dos pacientes com DM2.38,51,52 unidades Miopáticas, potenciais de fibrilação, e ondas agudas positivas também podem ser vistas, mas às vezes são obscurecidas por descargas miotônicas proeminentes. A biopsia muscular na DM1 mostra atrofia das fibras do tipo I, aumento dos núcleos internalizados, fibras de anel, massas sarcoplasmáticas, pequenas fibras anguladas, e fibras atróficas com grumos pyknóticos.,16,17 DM2 pode apresentar características semelhantes, mas mais suave e com atrofia das fibras do tipo II, em contraste.o tratamento das distrofias miotónicas é sintomático e deve incluir o rastreio de arritmias cardíacas, intolerância à glucose, apneia obstrutiva do sono e Cataratas. Existe uma evidência limitada de tratamento da miotonia com agentes antiepilépticos e antiarrítmicos.Um ensaio controlado aleatorizado recente demonstrou a eficácia da mexiletina em doentes com DM1;54 no entanto, foram levantadas preocupações relativamente à sua segurança a longo prazo em doentes com DM1 devido ao potencial de arritmias cardíacas.,É utilizado com precaução em doentes com DM1 e em consulta com Cardiologia. Pode ser iniciado com 150 mg duas vezes por dia e lentamente aumentado para um máximo de 300 mg 3 vezes por dia. Um electrocardiograma deve ser realizado no início e periodicamente.a excessiva sonolência diurna é por vezes tratada com estimulantes, embora a evidência de eficácia seja mista.56-59 queixas GI podem ocasionalmente ser devido ao crescimento bacteriano do intestino delgado e pode responder à terapia antibiótica,60 e agentes procinéticos têm sido usados para tratar gastroparesia.,Estas são um grupo de doenças raras causadas por mutações em genes que codificam canais de sódio (SCN4A) ou cloreto (CLCN1). A sua prevalência é estimada em ~1/100000 com taxas mais elevadas (7-9/100000) no norte da Finlândia e na Noruega.62-65 mutações CLCN1 são a forma mais comum de NDM (0.52/100000) seguida por paramyotonia congenita (PMC) (0.17/100000).Anteriormente, pensava-se que o canal do cloreto muscular era importante para estabilizar o potencial da membrana em repouso, com mutações que levavam a um limiar inferior para a activação da membrana muscular.,66 estudos mais recentes põem esta questão em causa.As mutações nos canais de sódio conduzem a uma fraca inactivação do canal, o que resulta em Descargas repetitivas, com despolarização ligeira ou fraqueza, com despolarização grave.A miotonia congênita (MC) é uma canalização de cloreto, tipicamente dividida em formas dominantes (doença de Thomsen) e recessivas (doença de Becker)., Foram notificadas mais de 150 mutações no gene CLCN1, 70 com a forma recessiva da doença apresentando-se classicamente mais cedo na vida com um fenótipo mais grave, embora tenham sido notificadas apresentações ligeiras ou tardias.A doença de Thomsen foi inicialmente descrita pelo próprio Thomsen em 1876, através de uma descrição detalhada da sua própria deficiência e da dos seus familiares.73 ele tipicamente apresenta na primeira década com rigidez nas pernas mais do que braços, mãos e face.3,6,72 penetração é incompleta, e a gravidade da doença pode variar muito em membros da família.,Classicamente, a rigidez é pior após o descanso, e os pacientes muitas vezes queixam-se de rigidez da perna que melhora com a caminhada. Miotonia também pode afetar músculos de mastigação e deglutição. Alguns doentes descrevem dor associada à sua rigidez.3.6 fenômeno de aquecimento é geralmente presente, e a rigidez pode piorar com a exposição ao frio, gravidez, menstruação, hipotiroidismo e estresse.3,6,17,75,76 exames demonstram hipertrofia muscular generalizada, acção miotonia mais pronunciada nas mãos do que pálpebras,3,6 e Percussão miotonia., A doença de Thomsen não está associada a características sistémicas, e os doentes têm uma vida útil normal.a doença de Becker geralmente apresenta-se entre os 4 e os 12 anos de idade, embora o início da idade adulta também seja visto.72,73 sintomas são semelhantes à doença de Thomsen, mas a miotonia tende a ser mais grave nos membros inferiores e músculos proximais, e os homens tendem a ser mais severamente afetados do que as mulheres.72 fraqueza transitória, com duração de segundos a minutos, é por vezes observada após ataques prolongados de miotonia e os doentes têm muitas vezes dificuldade em se mexer se assustarem subitamente.,6. 73 doentes podem desenvolver fraqueza distal ligeira fixa e uma variante” distrófica ” com atrofia e fraqueza graves, contracturas e alterações miopáticas na biópsia muscular.77 semelhante à doença de Thomsen, não existem características sistêmicas, e o tempo de vida é normal.as investigações laboratoriais são normalmente normais tanto no MC dominante como no MC recessivo, embora possam ser observadas elevações ligeiras na KC.73 EMG mostra descargas miotônicas generalizadas e unidades motoras miopáticas podem ser vistas em músculos fracos se não obscurecidas pela miotonia., Dada a disponibilidade comercial de testes genéticos, a biópsia muscular é raramente feita e mostra mudanças não específicas ou uma variabilidade ligeiramente maior no tamanho da fibra e um número maior de núcleos internalizados.A Paramiotonia Congenita(PMC) é uma doença autossómica dominante causada por mutações no gene SNC4A. É altamente penetrante e apresenta-se tipicamente na primeira década com rigidez que é mais pronunciada no rosto e nas mãos. Em contraste com outras formas de miotonia, os pacientes têm paramiotonia.,3,6 geralmente piora com o frio e os pacientes podem desenvolver fraqueza grave com a exposição prolongada que pode levar horas para melhorar, apesar de reaquecimento.17,78,79 pacientes podem queixar-se de rigidez das mãos enquanto limpam neve ou na secção de alimentos congelados do supermercado. Os pais ocasionalmente relatam que os bebês afetados são incapazes de abrir os olhos após um feitiço de choro, presumivelmente devido às pálpebras serem “exercitadas” enquanto choram.a miotonia pode piorar com a gravidez, menstruação, ingestão de alimentos ricos em potássio e anestésicos.,A hipertrofia muscular é menos comum do que na MC, e alguns doentes desenvolvem fraqueza progressiva com o tempo.Este distúrbio é alélico com paralisia periódica sensível ao potássio, e alguns pacientes demonstram características de ambos os distúrbios com episódios de fraqueza generalizada.9.79,80 vida útil não é afetada e envolvimento sistêmico não é uma característica do PMC.O exame dos doentes afectados mostra paramiotonia da pálpebra e da aderência na maioria dos doentes,78 mas a miotonia de percussão não é proeminente. Mergulhar um membro em água fria pode piorar a miotonia e resultar em fraqueza., As investigações laboratoriais mostram elevações ligeiras da CK, e os níveis de potássio podem ser elevados ou normais durante episódios de fraqueza.79,82 EMG mostra descargas miotônicas difusas, que podem piorar com o resfriamento do membro afetado, bem como eventuais contraturas eletricamente silenciosas com resfriamento progressivo.83 ensaios genéticos estão disponíveis comercialmente, e biópsia muscular demonstra alterações miopáticas não específicas com vacúolos ocasionais.,9, 82

miotonia agravada com potássio (PAM)

estes são um grupo de NDMs autossômicos dominantes caracterizados pela sensibilidade à ingestão de potássio sem fraqueza episódica. Eles são causados por mutações no SCN4A e incluem miotonia fluctuans, miotonia permanens, e acetazolimide ágil miotonia. Os níveis de CK podem ser normais ou ligeiramente elevados, e o EMG mostra descargas miotônicas difusas e potenciais de fibrilação. Os testes genéticos comerciais estão disponíveis, e as alterações na biópsia muscular não estão bem descritas.,84-87

Myotonia flutua tipicamente na primeira a segunda década de vida, com miotonia que flutua do dia-a-dia. Os pacientes podem ser assintomáticos 1 dia e têm miotonia grave afetando os membros, músculos extraoculares, músculos de mastigação, e engolir em outros dias. A miotonia é acompanhada por um fenómeno de” aquecimento ” e aumenta com a ingestão de potássio e com um curto atraso (geralmente minutos) após o exercício. Os pacientes não desenvolvem fraqueza fixa, e não há aumento na miotonia com exposição ao frio.,A paramiotonia da pálpebra 84, 85, 88 é frequentemente observada no exame, enquanto a miotonia da pega é menos comum.

myotonia permanens é caracterizada por constante, miotonia generalizada que pode afetar a respiração e até mesmo levar a hipoxia e acidose respiratória.68,86 tem sido relatado com neonatal episódica laryngospasm,89 e para piorar com a ingestão de potássio, febre, gravidez e após o exercício,86,87, sem fraqueza associada ou exacerbação com refrigeração.,a miotonia sensível à Acetazolimida apresenta-se como rigidez muscular dolorosa na infância que pode envolver membros proximais, músculos de mastigação e músculos extraoculares. Piora com potássio e jejum, mas pode melhorar com a ingestão de hidratos de carbono. O exame mostra hipertrofia muscular variável, acção facilmente elicável e Percussão miotonia e miotonia paradoxal nas pálpebras.90,91

paralisia periódica sensível ao potássio

esta perturbação, também chamada paralisia periódica hipercalémica (Hiperpp), está associada a mutações autossómicas dominantes na SCN4A., Pode apresentar-se como uma síndrome de paralisia periódica pura ou como paralisia periódica com miotonia clínica/eléctrica ou paramiotonia.A miotonia é geralmente suave, envolvendo frequentemente pálpebras, mãos e língua. Os ataques de fraqueza podem ocorrer a qualquer momento e são comumente desencadeados pelo descanso do exercício seguinte, jejum, ingestão de alimentos altos em potássio ou estresse.Alguns doentes podem desenvolver miopatia progressiva.,Outras miotonias do canal de sódio miotonias do recém-nascido grave laringoespasmo episódico neonatal é uma entidade recentemente descrita que consiste em laringospasmo recorrente que resulta em apneia e em acontecimentos aparentes com risco de vida em recém-nascidos. Isto tem sido associado a múltiplas mutações em SCN4A.89,94,95 permanece incerto se esta é uma doença de novo ou representa uma apresentação neonatal de NDM.diagnóstico e tratamento de NDM exame clínico e estudos electrodiagnósticos são úteis para estreitar o diferencial antes de encomendar testes genéticos disponíveis comercialmente., A sensibilidade pronunciada ao frio é mais sugestiva de CMP, embora a intolerância ligeira ao frio esteja presente noutras formas. Myotonia tende a ser mais proeminente nas pernas em MC, levando a dificuldade de se levantar rapidamente, enquanto mais proeminente nos braços e rosto em PAM. Miotonia de fechamento ocular, bem como paramiotonia de aderência e fechamento ocular, são mais comuns com mutações SCN4A e fenômeno de aquecimento com MC.É mais provável que 3.6 doentes com MC recessivo,96 PMC e Hiperpp relatem episódios de paresia transitória.,

O grau de miotônica descargas não parece diferir muito entre MC e esternocleidomastóideo em EMG, mas pode ser menor no DM2.3,97

O uso de curto teste de exercício, em especial, com refrigeração, provou-se útil para diferenciar as várias formas de miotonia.98,99 o longo Teste de exercício também pode ser útil, mas normalmente usado para diagnosticar paralisia periódica.O tratamento com NDM inclui evitar gatilhos e, se necessário, tratamento sintomático da miotonia., Os doentes com CMP devem ser aconselhados a evitar a exposição ao frio e os doentes com Hiperpp, CMP ou PAM devem evitar alimentos ricos em potássio (banana, papaia, manga, feijão e frutos secos). O uso de mexiletina no tratamento da miotonia tem sido apoiado por um recente ensaio de controlo Aleatório.O efeito secundário mais comum é a DISTRESSA101 GI que pode melhorar se tomado com alimentos. Os efeitos secundários graves incluem arritmias ventriculares e os doentes devem efectuar uma monitorização regular do electrocardiograma., Outros medicamentos, principalmente afetando os canais de sódio, têm mostrado sucesso variável, incluindo carbamazepina, fenitoína, procainamida, e flecainida.A Acetazolimida pode funcionar bem na miotonia91 sensível à acetazolamida, mas raramente notificada de causar paralisia na CMP.102,103