Introduzione

I disturbi miotonici sono un gruppo di sindromi rare e geneticamente eterogenee che si presentano con miotonia clinica e / o elettrica. La miotonia clinica è caratterizzata dal fallimento del rilassamento muscolare dopo l’attivazione.1 La miotonia elettrica è la scarica spontanea delle fibre muscolari che cere e diminuisce sia in ampiezza che in frequenza sull’elettromiografia (EMG). Si pensa che la miotonia sia dovuta all’aumentata eccitabilità delle fibre muscolari, che porta allo scarico di potenziali d’azione ripetitivi in risposta alla stimolazione.,2 La miotonia elettrica può anche essere osservata con alcuni farmaci (agenti che abbassano il colesterolo, ciclosporina e colchicina, tra gli altri), nelle miopatie infiammatorie, malattia di Pompe, ipotiroidismo, miopatia miotubulare e denervazione cronica (di solito come brevi corse).1

La miotonia clinica si manifesta con rigidità muscolare indolore, sebbene alcune forme possano essere associate al dolore.2,3 La posizione tipica della rigidità varia a seconda del disturbo sottostante, ma comunemente visto nelle palpebre, bocca, mani e gambe prossimali.,3-6 Trigger comuni includono freddo, stress ed esercizio fisico, e sintomi possono peggiorare durante la gravidanza e le mestruazioni.3 La maggior parte dimostra un fenomeno di” riscaldamento”, in cui la miotonia migliora con un’azione ripetuta.3,5,6 Al contrario, la miotonia paradossale o paramyotonia peggiora con l’uso ripetuto. Alcune forme di miotonia sono anche associate a ipertrofia muscolare diffusa.7

La miotonia può essere evidenziata chiedendo al paziente di afferrare e rilassare ripetutamente la mano o aprire e chiudere gli occhi., In alternativa, la percussione diretta di un muscolo può ottenere lo stesso effetto; tra cui toccando l’eminenza del thenar, gli estensori dell’avambraccio o persino la lingua.8

Tipicamente, le miotonie sono classificate come distrofiche o non distrofiche (tabella 1). I primi sono caratterizzati da debolezza muscolare fissa, caratteristiche sistemiche e cambiamenti distrofici sulla biopsia muscolare. La debolezza fissa e i cambiamenti distrofici sono meno comuni, ma possono essere visti nelle miotonie non distrofiche (NDM) e i cambiamenti miopatici possono essere notati sulla biopsia muscolare.,9 Prove recenti suggeriscono cambiamenti strutturali dei muscoli sulla risonanza magnetica e sull’ecografia di alcuni pazienti.,o therapy with acetazolamide

Distrofia miotonica

Le distrofie miotoniche sono ereditate in modo autosomico dominante e classificate in tipo I (DM1) e tipo II (DM2), noto anche come miopatia miotonica prossimale (PROMM).

Entrambi sono causati dall’espansione delle ripetizioni tandem del DNA, con conseguente guadagno tossico della funzione dell’RNA mutante risultante e sequestro delle proteine leganti l’RNA.11 DM1 deriva dall’espansione delle ripetizioni CTG nella proteina chinasi DM (DMPK) gene12,13 mentre DM2 è causato dall’espansione delle ripetizioni CCTG nel gene ZNF9.,14,15

DM1

DM1 ha una prevalenza stimata di 3-15 per 10000016,17 con una prevalenza più elevata riportata in Svezia, nell’area basca della Spagna e nella regione Saguenay del Quebec, in Canada, dove è fino a 20 volte superiore.16,18 A nostra conoscenza, la prevalenza della malattia non è stata riportata in Iran, ma l’incidenza di ripetizioni di CTG DMPK in eccesso nei controlli iraniani sani è simile all’Europa occidentale e al Giappone.19

DM1 può presentarsi a qualsiasi età e spesso si verifica prima nelle generazioni successive, mostrando una marcata anticipazione.,20 Espansioni ripetute più grandi sono associate a forme di insorgenza più precoce e più gravi della malattia nella maggior parte dei casi.20-25 La forma più grave, DM congenita, si presenta alla nascita con ipotonia generalizzata, grave debolezza, diplegia facciale (bocca a forma di tenda), disabilità intellettiva, ipoventilazione, dismotilità gastrointestinale (GI) e morte precoce.17,23 È interessante notare che la miotonia è solitamente assente nell’infanzia e la forza muscolare può migliorare con il tempo se il bambino sopravvive.,

Classicamente, DM1 presenta nella seconda-quarta decade con debolezza facciale prominente, compreso ptosi, estensione del collo / debolezza di flessione e debolezza distale con una predilezione per i flessori/estensori del dito ed i dorsiflexors del piede.20 Atrofia muscolare si verifica in linea con la progressione della debolezza e miotonia è comune (in particolare nelle mani).17,22,25 Atrofia muscolare temporale, ptosi e calvizie frontale provocano una caratteristica facies miotonica, e disfagia e disartria sono spesso prominenti. La debolezza tende a progredire lentamente nel tempo con più di 95.,0% dei pazienti che rimangono ambulatoriali dopo una durata media della malattia di 16-19 anni.20,26

Le caratteristiche sistemiche includono malattie cardiache, in particolare difetti di conduzione e possibilmente cardiomiopatia.27 Cataratta sono visti presto (prima di 50 anni in più) con bilaterale iridescente (albero di Natale) o opacità lente corticale posteriore essendo altamente specifico per DM1.28 sintomi GI sono stati attribuiti alla disfunzione muscolare liscia e comprendono reflusso, dolore addominale, gonfiore, costipazione e diarrea.29 Possono verificarsi anche endocrinopatie, sotto forma di insulino-resistenza e ipogonadismo.,30 Eccessiva sonnolenza diurna, indipendente da apnea ostruttiva del sonno, 31 è comune. I pazienti possono avere un lieve deterioramento cognitivo e spesso hanno una personalità evitante con apatia verso la loro malattia.32,33 Più recentemente, sono state suggerite associazioni con lieve neuropatia periferica34 e aumento del rischio di cancro.35 Forme lievi, limitate a miotonia, calvizie frontale e cataratta precoce con forza normale e durata della vita si verificano anche, di solito in pazienti con un numero inferiore di ripetizioni.,20,22

DM2

La prevalenza di DM2 o PROMM non è chiara, ma è stata segnalata come addirittura superiore a DM1 in alcune popolazioni in Finlandia e nella Repubblica Ceca.36,37 A differenza di DM1, non esiste una chiara relazione tra il numero di ripetizioni e la gravità della malattia36 e le forme congenite non sono state segnalate. La maggior parte dei pazienti presenti nella mezza età con un fenotipo lieve di debolezza prossimale, mialgie, e cataratta precoce. La debolezza caratterizza tipicamente i flessori del collo, gli estensori del gomito, i flessori del pollice/dito profondo, i flessori dell’anca e gli estensori dell’anca. La debolezza facciale è meno comune.,38 Marcata atrofia muscolare è raro, e l’ipertrofia del polpaccio può essere visto in alcuni.Il dolore muscolare 37 è presente in 56-76% 38,39 dei pazienti e occasionalmente porta a una diagnosi errata di fibromialgia.40,41 La miotonia clinica è spesso assente e i pazienti possono occasionalmente presentarsi con iperckemia asintomatica.37,38,42

Le caratteristiche sistemiche sono simili a DM1 ma più lievi.35,38,43,44 La funzione cognitiva è per lo più normale anche se sono stati riportati lievi cambiamenti.45-47 Disfagia è comune, ma in genere lieve.,48,49 Inoltre, ci sono segnalazioni di maggiore incidenza di malattia autoimmune rispetto ai controlli e DM1.50

Diagnosi e trattamento di DMs

La valutazione dei pazienti sospettati di avere distrofia miotonica dovrebbe includere una storia familiare approfondita e un esame fisico, incluso test di forza e miotonia. La diagnosi definitiva avviene attraverso test genetici, disponibili in commercio sia per DM1 che per DM2. I livelli di CK possono essere da normali a moderatamente elevati, 38, 39 e altre caratteristiche di laboratorio includono ipogammaglobulinemia lieve e anomalie degli enzimi epatici non specifici.,37 Studi di conduzione nervosa sono di solito normali, ma possono mostrare polineuropatia assonale dipendente dalla lunghezza lieve. EMG mostra scariche miotoniche in tutti i pazienti con DM1 e 90-100% dei pazienti con DM2. 38,51,52 unità miopatiche, potenziali di fibrillazione e onde acute positive possono anche essere visti, ma a volte sono oscurati da scariche miotoniche prominenti. La biopsia muscolare in DM1 mostra atrofia delle fibre di tipo I, aumento dei nuclei interiorizzati, fibre anulari, masse sarcoplasmatiche, piccole fibre angolate e fibre atrofiche con ciuffi picnotici.,16,17 DM2 può mostrare caratteristiche simili ma più lievi e con atrofia delle fibre di tipo II, al contrario.

Il trattamento delle distrofie miotoniche è sintomatico e deve includere lo screening per aritmie cardiache, intolleranza al glucosio, apnea ostruttiva del sonno e cataratta. Esistono prove limitate per il trattamento farmacologico della miotonia con agenti antiepilettici e antiaritmici.53 Un recente studio randomizzato controllato ha dimostrato l’efficacia di mexiletina in pazienti con DM1; 54 tuttavia, sono state sollevate preoccupazioni per la sua sicurezza a lungo termine nei pazienti con DM1 a causa del potenziale di aritmie cardiache.,55 Lo usiamo con cautela nei pazienti con DM1 e in consultazione con cardiologia. Può essere iniziato a 150 mg due volte al giorno e lentamente aumentato ad un massimo di 300 mg 3 volte al giorno. Un elettrocardiogramma deve essere eseguito al basale e periodicamente.

L’eccessiva sonnolenza diurna è talvolta trattata con stimolanti, sebbene le prove di efficacia siano miste.56-59 Disturbi gastrointestinali possono occasionalmente essere dovuti alla crescita eccessiva batterica dell’intestino tenue e possono rispondere alla terapia antibiotica,60 e agenti procinetici sono stati usati per trattare la gastroparesi.,61

Miotonia non distrofica (NDM)

Si tratta di un gruppo di disturbi rari causati da mutazioni nei geni che codificano per i canali del sodio (SCN4A) o del cloruro (CLCN1). La loro prevalenza è stimata a ~1/100000 con tassi più elevati (7-9 / 100000) nella Finlandia settentrionale e in Norvegia.62-65 Mutazioni CLCN1 sono la forma più comune di NDM (0,52/100000) seguita da paramyotonia congenita (PMC) (0,17/100000).65

In precedenza si pensava che il canale del cloruro muscolare fosse importante per stabilizzare il potenziale di membrana a riposo, con mutazioni che portavano a una soglia inferiore per la cottura della membrana muscolare.,66 Studi più recenti mettono in discussione questo aspetto.67 Mutazioni del canale del sodio portano a una scarsa inattivazione del canale, che si traduce in scariche ripetitive, con lieve depolarizzazione, o debolezza, con grave depolarizzazione.68,69

La miotonia congenita (MC)

La MC è una canalopatia del cloruro, tipicamente divisa in forme dominanti (malattia di Thomsen) e recessive (malattia di Becker)., Sono state riportate oltre 150 mutazioni nel gene CLCN1, 70 con la forma recessiva della malattia che si presenta classicamente all’inizio della vita con un fenotipo più grave, sebbene siano state riportate presentazioni lievi o tardive.71,72

La malattia di Thomsen fu inizialmente descritta da Thomsen stesso nel 1876, attraverso una descrizione dettagliata della propria disabilità e di quella dei suoi familiari.73 Si presenta tipicamente nel primo decennio con rigidità nelle gambe più di braccia, mani e viso.3,6,72 La penetranza è incompleta e la gravità della malattia può variare ampiamente nei membri della famiglia.,74 Classicamente, la rigidità è peggiore dopo il riposo e i pazienti spesso lamentano rigidità delle gambe che migliora con il camminare. La miotonia può anche influenzare i muscoli della masticazione e della deglutizione. Alcuni pazienti descrivono il dolore associato alla loro rigidità.Il fenomeno di riscaldamento 3,6 è solitamente presente e la rigidità può peggiorare con l’esposizione al freddo, la gravidanza, le mestruazioni, l’ipotiroidismo e lo stress.L’esame 3,6,17,75,76 dimostra ipertrofia muscolare generalizzata, azione miotonia più pronunciata nelle mani rispetto alle palpebre, 3, 6 e miotonia a percussione., La malattia di Thomsen non è associata a caratteristiche sistemiche e i pazienti hanno una durata di vita normale.

La malattia di Becker si presenta solitamente tra i 4 e i 12 anni, sebbene si osservi anche l’insorgenza in età adulta.I sintomi 72,73 sono simili alla malattia di Thomsen, ma la miotonia tende ad essere più grave negli arti inferiori e nei muscoli prossimali, e gli uomini tendono ad essere più gravemente colpiti rispetto alle donne.72 Debolezza transitoria, della durata di secondi a minuti, a volte è visto dopo attacchi prolungati di miotonia e pazienti hanno spesso difficoltà a muoversi se sorpreso improvvisamente.,6,73 Pazienti possono sviluppare lieve debolezza distale fissa e una variante “distrofica” con grave atrofia e debolezza, contratture e alterazioni miopatiche sulla biopsia muscolare.77 Simile alla malattia di Thomsen, non si osservano caratteristiche sistemiche e la durata della vita è normale.

Le indagini di laboratorio sono di solito normali sia nella MC dominante che recessiva, sebbene possano essere osservati lievi aumenti nella CK.73 EMG mostra scariche miotoniche diffuse e le unità motorie miopatiche possono essere viste nei muscoli deboli se non oscurate dalla miotonia., Data la disponibilità commerciale dei test genetici, la biopsia muscolare viene raramente eseguita e mostra cambiamenti non specifici o variabilità leggermente aumentata nelle dimensioni delle fibre e aumento del numero di nuclei interiorizzati.73

Paramyotonia Congenita(PMC)

PMC è una condizione autosomica dominante causata da mutazioni nel gene SNC4A. È altamente penetrante e si presenta tipicamente nel primo decennio con rigidità che è più pronunciata nel viso e nelle mani. In contrasto con altre forme di miotonia, i pazienti hanno paramyotonia.,3,6 Peggiora comunemente con il freddo e i pazienti possono sviluppare una grave debolezza con l’esposizione prolungata che può richiedere ore per migliorare nonostante il riscaldamento.I pazienti 17,78,79 possono lamentare rigidità della mano mentre spalano la neve o nella sezione alimenti surgelati del supermercato. I genitori occasionalmente riferiscono che i bambini affetti non sono in grado di aprire gli occhi dopo un incantesimo di pianto, presumibilmente a causa delle palpebre che vengono “esercitate” mentre piangono.

La miotonia può peggiorare con la gravidanza, le mestruazioni, l’ingestione di alimenti ricchi di potassio e gli anestetici.,L’ipertrofia muscolare 3,78 è meno comune rispetto alla MC e alcuni pazienti sviluppano una progressiva debolezza nel tempo.78 Questo disturbo è allelico con paralisi periodica sensibile al potassio e alcuni pazienti dimostrano caratteristiche di entrambi i disturbi con episodi di debolezza generalizzata.9,79,80 La durata della vita non è influenzata e il coinvolgimento sistemico non è una caratteristica di PMC.81

L’esame dei pazienti affetti mostra paramyotonia palpebrale e di presa nella maggior parte dei pazienti,78 ma la miotonia percussiva non è prominente. Immergere un arto in acqua fredda può peggiorare la miotonia e causare debolezza., Le indagini di laboratorio mostrano lievi aumenti della CK e i livelli di potassio possono essere alti o normali durante gli episodi di debolezza.79,82 EMG mostra scariche miotoniche diffuse, che possono peggiorare con il raffreddamento dell’arto interessato, così come eventuali contratture elettricamente silenziose con raffreddamento progressivo.83 Il test genetico è disponibile in commercio e la biopsia muscolare dimostra cambiamenti miopatici non specifici con vacuoli occasionali.,9,82

Miotonia aggravata dal potassio (PAM)

Questi sono un gruppo di NDMs autosomici dominanti caratterizzati da sensibilità all’ingestione di potassio senza debolezza episodica. Essi sono causati da mutazioni in SCN4A e comprendono miotonia fluctuans, miotonia permanens, e acetazolimide miotonia reattivo. I livelli di CK possono essere normali o leggermente elevati e l’EMG mostra scariche miotoniche diffuse e potenziali di fibrillazione. Sono disponibili test genetici commerciali e le modifiche alla biopsia muscolare non sono ben descritte.,84-87

La Miotonia fluctuans si presenta tipicamente nella prima alla seconda decade di vita, con la miotonia che fluttua da un giorno all’altro. I pazienti possono essere asintomatici 1 giorno e hanno una grave miotonia che colpisce gli arti, i muscoli extraoculari, i muscoli della masticazione e la deglutizione negli altri giorni. La miotonia è accompagnata dal fenomeno del “riscaldamento” e aumenta con l’ingestione di potassio e con un breve ritardo (di solito minuti) dopo l’esercizio. I pazienti non sviluppano debolezza fissa e non vi è alcun aumento della miotonia con l’esposizione al freddo.,84,85,88 La paramiotonia palpebrale è frequentemente osservata all’esame mentre la miotonia della presa è meno comune.

Myotonia permanens è caratterizzata da miotonia costante e generalizzata che può influenzare la respirazione e persino portare a ipossia e acidosi respiratoria.68,86 È stato riportato con laringospasmo episodico neonatale, 89 e peggiorare con ingestione di potassio, febbre,gravidanza e dopo esercizio,86, 87 senza debolezza associata o esacerbazione con raffreddamento.,

Acetazolimide miotonia reattivo si presenta come rigidità muscolare dolorosa nell’infanzia che può coinvolgere arti prossimali, muscoli della masticazione e muscoli extraoculari. Peggiora con il potassio e il digiuno, ma può migliorare con l’ingestione di carboidrati. L’esame mostra ipertrofia muscolare variabile, azione facilmente elicitabile e miotonia percussiva e miotonia paradossale nelle palpebre.90,91

Paralisi periodica sensibile al potassio

Questo disturbo, chiamato anche paralisi periodica iperkalemica (HyperPP), è associato a mutazioni autosomiche dominanti in SCN4A., Può presentarsi come una pura sindrome da paralisi periodica o come paralisi periodica con miotonia clinica / elettrica o paramyotonia.17 La miotonia è di solito lieve, spesso coinvolge le palpebre, le mani e la lingua. Gli attacchi di debolezza possono verificarsi in qualsiasi momento e sono comunemente innescati dal riposo seguente esercizio, digiuno, ingestione di cibo ad alto contenuto di potassio o stress.92 Alcuni pazienti possono sviluppare miopatia progressiva.,93

Altre miotonie del canale del sodio

Il laringospasmo episodico neonatale grave è un’entità recentemente descritta costituita da laringospasmo ricorrente che si traduce in apnea e apparenti eventi potenzialmente letali nei neonati. Questo è stato associato a mutazioni multiple in SCN4A. 89,94,95 Non è ancora chiaro se questo sia un disturbo de novo o rappresenti una presentazione neonatale di NDM.

Diagnosi e trattamento di NDM

L’esame clinico e gli studi elettrodiagnostici sono utili per restringere il differenziale prima di ordinare test genetici disponibili in commercio., La sensibilità pronunciata al freddo è più suggestiva di PMC, sebbene la lieve intolleranza al freddo sia presente in altre forme. Miotonia tende ad essere più prominente nelle gambe in MC, portando a difficoltà in piedi in fretta, mentre più prominente nelle braccia e il viso in PAM. La miotonia di chiusura dell’occhio, così come la paramyotonia di chiusura e di presa dell’occhio, sono più comuni con le mutazioni SCN4A e il fenomeno di riscaldamento con MC.3,6 Pazienti con MC recessivo, 96 PMC e HyperPP hanno maggiori probabilità di segnalare episodi di paresi transitoria.,

Il grado di scariche miotoniche non sembra differire molto tra MC e sternocleidomastoid su EMG, ma può essere inferiore in DM2.3,97

L’uso del test di esercizio breve, in particolare con raffreddamento, si è dimostrato utile per differenziare varie forme di miotonia.98,99 Il test di esercizio lungo può anche essere utile, ma in genere utilizzato per diagnosticare la paralisi periodica.97

Il trattamento di NDM include l’evitare i trigger e, se necessario, il trattamento sintomatico della miotonia., I pazienti con PMC devono essere consigliati per evitare l’esposizione al freddo e i pazienti con HyperPP, PMC o PAM per evitare cibi ricchi di potassio (banana, papaya, mango, fagioli e frutta secca). L’uso di Mexiletina per il trattamento della miotonia è stato supportato da un recente studio di controllo randomizzato.L ‘ effetto indesiderato più comune è il disturbo gi101 che può migliorare se assunto con il cibo. Gli effetti collaterali seri includono le aritmie ventricolari ed i pazienti dovrebbero avere monitoraggio regolare di EKG., Altri farmaci, che interessano principalmente i canali del sodio, hanno mostrato un successo variabile, tra cui carbamazepina, fenitoina, procainamide e flecainide.87 Acetazolimide può funzionare bene in miotonia91 acetazolamide-reattivo, ma raramente segnalato per causare paralisi in PMC.102,103