Introducción

los trastornos miotónicos son un grupo de síndromes raros y genéticamente heterogéneos que presentan miotonía clínica y / o eléctrica. La miotonía clínica se caracteriza por el fracaso de la relajación muscular después de la activación.1 la miotonía eléctrica es la descarga espontánea de fibras musculares que aumenta y disminuye tanto en amplitud como en frecuencia en electromiografía (EMG). Se cree que la miotonía se debe al aumento de la excitabilidad de las fibras musculares, lo que lleva a la descarga de potenciales de acción repetitiva en respuesta a la estimulación.,2 la miotonía eléctrica también se puede observar con ciertos medicamentos (agentes reductores del colesterol, ciclosporina y colchicina, entre otros), en miopatías inflamatorias, enfermedad de Pompe, hipotiroidismo, miopatía miotubular y denervación crónica (generalmente como carreras breves).1

la miotonía clínica se manifiesta con rigidez muscular indolora, aunque algunas formas pueden asociarse con dolor.2,3 la ubicación típica de la rigidez varía dependiendo del trastorno subyacente, pero se observa comúnmente en los párpados, la boca, las manos y las piernas proximales.,3-6 los desencadenantes comunes incluyen frío, estrés y ejercicio, y los síntomas pueden empeorar durante el embarazo y la menstruación.3 La mayoría demuestran un fenómeno de «calentamiento», donde la miotonía mejora con la acción repetida.3,5,6 por el contrario, la miotonía o paramiotonía paradójica empeora con el uso repetido. Algunas formas de miotonía también se asocian con hipertrofia muscular difusa.7

la miotonía puede sacarse pidiéndole al paciente que agarre y relaje su mano repetidamente o que abra y cierre sus ojos., Alternativamente, la percusión directa de un músculo puede lograr el mismo efecto; incluyendo tocar la eminencia thenar, extensores del antebrazo, o incluso la lengua.8

típicamente, las miotonias se clasifican como distróficas o no distróficas (tabla 1). Los primeros se caracterizan por debilidad muscular fija, características sistémicas y cambios distróficos en la biopsia muscular. La debilidad fija y los cambios distróficos son menos comunes, pero se pueden ver en las miotonias no distróficas (NDM), y los cambios miopáticos se pueden notar en la biopsia muscular.,9 evidencia reciente sugiere cambios musculares estructurales en la resonancia magnética y la ecografía de algunos pacientes.,o therapy with acetazolamide

distrofia miotónica

las distrofias miotónicas se heredan de manera autosómica dominante y se clasifican en Tipo I (DM1) y tipo II (DM2), también conocidas como miopatía miotónica proximal (PROMM).

ambos son causados por la expansión de las repeticiones en tándem de ADN, lo que resulta en una ganancia tóxica de la función del ARN mutante resultante y el secuestro de proteínas de unión al ARN.11 la DM1 resulta de la expansión de las repeticiones CTG en el gen de la proteína quinasa DM (DMPK) 12,13 mientras que la DM2 es causada por la expansión de las repeticiones CCTG en el gen ZNF9.,14,15

DM1

DM1 tiene una prevalencia estimada de 3-15 por 10000016,17 con mayor prevalencia reportada en Suecia, el área Vasca de España y la región Saguenay de Quebec, Canadá, donde es hasta 20 veces mayor.16,18 hasta donde sabemos, la prevalencia de la enfermedad no ha sido reportada en Irán, pero la incidencia de repeticiones excesivas de DMPK CTG en controles Iraníes sanos es similar a la de Europa Occidental y Japón.19

la DM1 puede presentarse a cualquier edad y a menudo ocurre antes en generaciones sucesivas, mostrando una marcada anticipación.,20 en la mayoría de los casos, las expansiones repetidas más grandes se asocian con una aparición más temprana y formas más graves de la enfermedad.20-25 la forma más grave, la DM congénita, se presenta al nacer con hipotonía generalizada, debilidad severa, diplegia facial (boca en forma de carpa), discapacidad intelectual, hipoventilación, dismotilidad gastrointestinal (GI) y muerte temprana.17,23 curiosamente, la miotonía suele estar ausente en la infancia y la fuerza muscular puede mejorar con el tiempo si el bebé sobrevive.,

clásicamente, la DM1 se presenta en la segunda a la cuarta década con debilidad facial prominente, incluyendo ptosis, debilidad de extensión/flexión del cuello y debilidad distal con predilección por flexores/extensores de los dedos y dorsiflexores del pie.20 la atrofia muscular se produce de acuerdo con la progresión de la debilidad y la miotonía es común (particularmente en las manos).17,22,25 atrofia muscular Temporal, ptosis y calvicie frontal resultan en una facies miotónica característica, y disfagia y disartria son a menudo prominentes. La debilidad tiende a progresar lentamente con el tiempo con más de 95.,El 0% de los pacientes permanecen ambulatorios después de una duración media de la enfermedad de 16-19 años.20,26

Las características sistémicas incluyen enfermedad cardíaca, especialmente defectos de conducción y posiblemente miocardiopatía.27 las cataratas se observan temprano (antes de los 50 años en la mayoría) con opacidades bilaterales iridiscentes (árbol de Navidad) o del cristalino cortical posterior siendo altamente específicas para DM1.28 los síntomas GI se han atribuido a la disfunción del músculo liso e incluyen reflujo, dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento y diarrea.29 también pueden ocurrir endocrinopatías, en forma de resistencia a la insulina e hipogonadismo.,La somnolencia diurna excesiva, independiente de la apnea obstructiva del sueño 31,es común. Los pacientes pueden tener un deterioro cognitivo leve y, a menudo, tienen una personalidad evasiva con apatía hacia su enfermedad.32,33 más recientemente, se han sugerido asociaciones con neuropatía periférica leve 34 y aumento del riesgo de cáncer.35 también se presentan formas leves, limitadas a miotonía, calvicie frontal y cataratas tempranas con fuerza y esperanza de vida normales, generalmente en pacientes con menor número de repeticiones.,20,22

DM2

la prevalencia de DM2 o PROMM no está clara, pero se informa que es incluso mayor que la DM1 en algunas poblaciones de Finlandia y la República Checa.36,37 a diferencia de la DM1, no existe una relación clara entre el número de repeticiones y la gravedad de la enfermedad36 y no se han reportado formas congénitas. La mayoría de los pacientes se presentan en la mediana edad con un fenotipo leve de debilidad proximal, mialgias y cataratas tempranas. La debilidad típicamente involucra flexores de cuello, extensores de codo, flexores de pulgar / dedo profundo, flexores de cadera y extensores de cadera. La debilidad Facial es menos común.,38 la atrofia muscular marcada es poco común, y se puede observar hipertrofia de pantorrillas en algunos.37 el dolor muscular está presente en el 56-76% 38,39 de los pacientes y ocasionalmente conduce a un diagnóstico erróneo de fibromialgia.40,41 la miotonía clínica a menudo está ausente, y los pacientes ocasionalmente pueden presentar hipercemia asintomática.37,38,42

Las características sistémicas son similares a DM1 pero más leves.35,38,43,44 la función cognitiva es en su mayoría normal, aunque se han reportado cambios leves.45-47 la disfagia es común pero típicamente leve.,48,49 además, hay reportes de mayor incidencia de enfermedad autoinmune en comparación con los controles y DM1, 50

diagnóstico y tratamiento de DMs

la evaluación de los pacientes sospechosos de tener distrofia miotónica debe incluir una historia familiar completa y un examen físico, incluyendo pruebas de fuerza y miotonía. El diagnóstico definitivo es a través de pruebas genéticas, disponibles comercialmente para DM1 y DM2. Los niveles de CK pueden ser de normal a moderadamente elevados38, 39 y otras características de laboratorio incluyen hipogammaglobulinemia leve y anomalías inespecíficas de las enzimas hepáticas.,37 Los estudios de conducción nerviosa suelen ser normales, pero pueden mostrar polineuropatía axonal leve dependiente de la longitud. La EMG muestra descargas miotónicas en todos los pacientes con DM1 y en el 90-100% de los pacientes con DM2.38,51,52 unidades Miopáticas, potenciales de fibrilación y ondas agudas positivas también se pueden ver, pero a veces se oscurecen por descargas miotónicas prominentes. La biopsia muscular en DM1 muestra atrofia de fibras tipo I, aumento de núcleos internalizados, fibras anulares, masas sarcoplásmicas, pequeñas fibras anguladas y fibras atróficas con grupos picnóticos.,16,17 DM2 puede mostrar características similares pero más leves y con atrofia de fibras tipo II, en contraste.

El tratamiento de las distrofias miotónicas es sintomático y debe incluir la detección de arritmias cardíacas, intolerancia a la glucosa, apnea obstructiva del sueño y cataratas. Existen pruebas limitadas para el tratamiento farmacológico de la miotonía con agentes antiepilépticos y antiarrítmicos.53 un reciente ensayo aleatorizado controlado demostró la eficacia de mexiletina en pacientes con DM154;sin embargo, se han planteado preocupaciones con respecto a su seguridad a largo plazo en pacientes con DM1 debido al potencial de arritmias cardíacas.,55 Lo utilizamos con precaución en pacientes con DM1 y en consulta con Cardiología. Puede iniciarse con 150 mg dos veces al día y aumentarse lentamente hasta un máximo de 300 mg 3 veces al día. Se debe realizar un electrocardiograma basal y periódicamente.

la somnolencia diurna excesiva a veces se trata con estimulantes, aunque la evidencia de eficacia es mixta.56-59 las quejas GI ocasionalmente pueden deberse al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y pueden responder a la terapia antibiótica60,y se han utilizado agentes procinéticos para tratar la gastroparesia.,61

Miotonias No distróficas (NDM)

Estos son un grupo de trastornos raros causados por mutaciones en genes que codifican los canales de sodio (SCN4A) o cloruro (CLCN1). Su prevalencia se estima en ~1/100000 con tasas más altas (7-9/100000) en el norte de Finlandia y Noruega.62-65 las mutaciones en CLCN1 son la forma más común de NDM (0,52/100000) seguida de la paramiotonía congénita (PMC) (0,17/100000).

anteriormente se pensaba que el canal de cloruro muscular era importante para estabilizar el potencial de membrana en reposo, con mutaciones que conducen a un umbral más bajo para la activación de la membrana muscular.,66 estudios más recientes ponen esto en tela de juicio.Las mutaciones del canal de sodio conducen a una inactivación deficiente del canal, lo que resulta en descargas repetitivas, con despolarización leve, o debilidad, con despolarización severa.68,69

la miotonía congénita (MC)

La MC es una canalopatía de cloruro, típicamente dividida en formas dominantes (enfermedad de Thomsen) y recesivas (enfermedad de Becker)., Se han reportado más de 150 mutaciones en el gen CLCN170,con la forma recesiva de la enfermedad que se presenta clásicamente más temprano en la vida con un fenotipo más grave, aunque se han reportado presentaciones leves o tardías.71,72

la enfermedad de Thomsen fue descrita inicialmente por el propio Thomsen en 1876, a través de una descripción detallada de su propia discapacidad y la de los miembros de su familia.73 típicamente se presenta en la primera década con rigidez en las piernas más que en los brazos, las manos y la cara.3,6,72 la penetrancia es incompleta y la gravedad de la enfermedad puede variar ampliamente en los miembros de la familia.,74 clásicamente, la rigidez es peor después del descanso, y los pacientes a menudo se quejan de rigidez en las piernas que mejora con la marcha. La miotonía también puede afectar los músculos de la masticación y la deglución. Algunos pacientes describen dolor asociado con su rigidez.3,6 el fenómeno de calentamiento generalmente está presente, y la rigidez puede empeorar con la exposición al frío, el embarazo, la menstruación, el hipotiroidismo y el estrés.3,6,17,75,76 el examen demuestra hipertrofia muscular generalizada, miotonía de acción más pronunciada en las manos que en los párpados,3,6 y miotonía de percusión., La enfermedad de Thomsen no se asocia con características sistémicas, y los pacientes tienen una esperanza de vida normal.

la enfermedad de Becker generalmente se presenta entre las edades de 4 y 12 años, aunque también se observa su aparición en la edad adulta.72,73 los síntomas son similares a la enfermedad de Thomsen, pero la miotonía tiende a ser más grave en las extremidades inferiores y los músculos proximales, y los hombres tienden a ser más gravemente afectados que las mujeres.72 debilidad transitoria, que dura de segundos a minutos, a veces se observa después de episodios sostenidos de miotonía y los pacientes a menudo tienen dificultad para moverse si se sorprenden repentinamente.,6,73 pacientes pueden desarrollar debilidad distal fija leve y una variante «distrófica» con atrofia y debilidad graves, contracturas y cambios miopáticos en la biopsia muscular.77 Similar a la enfermedad de Thomsen, no se observan características sistémicas y la esperanza de vida es normal.

Las investigaciones de laboratorio suelen ser normales tanto en la MC dominante como recesiva, aunque se pueden observar elevaciones leves en la CK.73 EMG muestra descargas miotónicas generalizadas y unidades motoras miopáticas pueden ser vistas en músculos débiles si no oscurecidas por la miotonía., Dada la disponibilidad comercial de pruebas genéticas, la biopsia muscular rara vez se realiza y muestra cambios inespecíficos o una variabilidad ligeramente mayor en el tamaño de la fibra y un mayor número de núcleos internalizados.73

Paramyotonia congénita(PMC)

La PMC es una afección autosómica dominante causada por mutaciones en el gen SNC4A. Es altamente penetrante y típicamente se presenta en la primera década con rigidez que es más pronunciada en la cara y las manos. A diferencia de otras formas de miotonía, los pacientes tienen paramiotonía.,3,6 comúnmente empeora con el resfriado y los pacientes pueden desarrollar debilidad severa con la exposición prolongada que puede tomar horas para mejorar a pesar del recalentamiento.17,78,79 los pacientes pueden quejarse de rigidez en las manos mientras palean nieve o en la sección de alimentos congelados del supermercado. Los padres ocasionalmente informan que los bebés afectados no pueden abrir los ojos después de un período de llanto, presumiblemente debido a que los párpados se «ejercitan» mientras lloran.

la miotonía puede empeorar con el embarazo, la menstruación, la ingestión de alimentos ricos en potasio y los anestésicos.,3,78 la hipertrofia muscular es menos común que en la MC, y algunos pacientes desarrollan debilidad progresiva con el tiempo.78 este trastorno es alélico con parálisis periódica sensible al potasio, y algunos pacientes muestran características de ambos trastornos con episodios de debilidad generalizada.9,79,80 la vida útil no se ve afectada y la participación sistémica no es una característica de PMC.81

El examen de los pacientes afectados muestra paramiotonía de párpado y agarre en la mayoría de los pacientes78, pero la miotonía de percusión no es prominente. Sumergir una extremidad en agua fría puede empeorar la miotonía y provocar debilidad., Las investigaciones de laboratorio muestran elevaciones leves en CK, y los niveles de potasio pueden ser altos o normales durante los episodios de debilidad.79,82 EMG muestra descargas miotónicas difusas, que pueden empeorar con el enfriamiento de la extremidad afectada, así como eventuales contracturas eléctricamente silenciosas con enfriamiento progresivo.83 las pruebas genéticas están disponibles comercialmente, y la biopsia muscular demuestra cambios miopáticos inespecíficos con vacuolas ocasionales.,9,82

miotonía agravada por potasio (Pam)

Estos son un grupo de NDMs autosómicos dominantes caracterizados por sensibilidad a la ingestión de potasio sin debilidad episódica. Son causadas por mutaciones en SCN4A e incluyen myotonia fluctuans, myotonia permanens, y acetazolimide responsive myotonia. Los niveles de CK pueden ser normales o ligeramente elevados, y la EMG muestra descargas miotónicas difusas y potenciales de fibrilación. Las pruebas genéticas comerciales están disponibles, y los cambios en la biopsia muscular no están bien descritos.,84-87

la miotonía fluctúa típicamente se presenta en la primera a la segunda década de la vida, con miotonía que fluctúa día a día. Los pacientes pueden estar asintomáticos 1 día y tener miotonía severa que afecta a las extremidades, músculos extraoculares, músculos de masticación y deglución en otros días. La miotonía se acompaña de un fenómeno de «calentamiento» y aumenta con la ingestión de potasio y con un breve retraso (generalmente minutos) después del ejercicio. Los pacientes no desarrollan debilidad fija, y no hay aumento de la miotonía con la exposición al frío.,84,85,88 la paramiotonía del párpado se observa con frecuencia en el examen, mientras que la miotonía de agarre es menos común.

la miotonía permanente se caracteriza por una miotonía constante y generalizada que puede afectar la respiración e incluso provocar hipoxia y acidosis respiratoria.68,86 se ha notificado con laringoespasmo episódico neonatal 89, y empeora con ingestión de potasio, fiebre, embarazo y después del ejercito86, 87, sin que se asocie debilidad o exacerbación con enfriamiento.,

la miotonía sensible a la Acetazolimida se presenta como rigidez muscular dolorosa en la infancia que puede involucrar miembros proximales, músculos de masticación y músculos extraoculares. Empeora con el potasio y el ayuno, pero puede mejorar con la ingestión de carbohidratos. El examen muestra hipertrofia muscular variable, acción fácilmente elicitable y miotonía de percusión y miotonía paradójica en los párpados.90,91

parálisis periódica sensible al potasio

Este trastorno, también llamado parálisis periódica hipercalémica (HyperPP), se asocia con mutaciones autosómicas dominantes en SCN4A., Puede presentarse como un síndrome de parálisis periódica pura o como parálisis periódica con miotonía clínica/eléctrica o paramiotonía.17 la miotonía suele ser leve, a menudo afecta los párpados, las manos y la lengua. Los ataques de debilidad pueden ocurrir en cualquier momento y son comúnmente desencadenados por el descanso, el siguiente ejercicio, el ayuno, la ingestión de alimentos altos en potasio o el estrés.92 algunos pacientes pueden desarrollar miopatía progresiva.,

otras miotonias del canal de sodio

el laringoespasmo episódico neonatal grave es una entidad recientemente descrita que consiste en laringoespasmo recurrente que resulta en apnea y eventos aparentes potencialmente mortales en neonatos. Esto se ha relacionado con mutaciones múltiples en SCN4A. 89,94,95 no está claro si se trata de un trastorno de novo o representa una presentación neonatal de NDM.

diagnóstico y tratamiento de NDM

el examen clínico y los estudios electrodiagnósticos son útiles para reducir el diferencial antes de ordenar pruebas genéticas disponibles comercialmente., La sensibilidad pronunciada al frío es más sugestiva de PMC, aunque la intolerancia al frío leve está presente en otras formas. La miotonía tiende a ser más prominente en las piernas en MC, lo que lleva a dificultad para levantarse rápidamente, mientras que es más prominente en los brazos y la cara en PAM. La miotonía de cierre de ojo, así como la paramiotonía de agarre y cierre de ojo, son más comunes con las mutaciones de SCN4A y el fenómeno de calentamiento con MC.3,6 los pacientes con MC recesiva, 96 PMC e Hiperpp tienen más probabilidades de notificar episodios de paresia transitoria.,

el grado de descargas miotónicas no parece diferir mucho entre MC y esternocleidomastoideo en EMG, pero puede ser menor en DM2.3,97

el uso de la prueba de esfuerzo corto, en particular con el enfriamiento, ha demostrado ser útil en la diferenciación de varias formas de miotonía.98,99 la prueba de ejercicio larga también puede ser útil, pero generalmente se usa para diagnosticar la parálisis periódica.

El tratamiento del NDM incluye la evitación de los desencadenantes y, si es necesario, el tratamiento sintomático de la miotonía., Se debe aconsejar a los pacientes de PMC que eviten la exposición al frío, y a los pacientes de HyperPP, PMC o PAM que eviten los alimentos ricos en potasio (plátano, papaya, mango, frijoles y frutas secas). El uso de mexiletina para el tratamiento de la miotonía ha sido apoyado por un reciente ensayo aleatorizado de control.100 el efecto secundario más común es angustia GI 101 que puede mejorar si se toma con alimentos. Los efectos secundarios graves incluyen arritmias ventriculares y los pacientes deben tener un control regular de ECG., Otros medicamentos, que afectan principalmente a los canales de sodio, han mostrado un éxito variable, como la carbamazepina, la fenitoína, la procainamida y la flecainida.87 La Acetazolimida puede funcionar bien en miotonia91 que responde a la acetazolamida, pero rara vez se informa que causa parálisis en PMC.102,103