zidovudina (AZT, Retrovir) é um fármaco anti-VIH que reduz a quantidade de vírus no organismo. Medicamentos Anti-HIV como a zidovudina retardar ou prevenir danos ao sistema imunológico, e reduzir o risco de desenvolver doenças relacionadas com a AIDS.

zidovudina pertence a uma classe de fármacos conhecidos como análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs). Quando o VIH infecta uma célula, a enzima transcriptase reversa copia o genoma viral de ARN de cadeia simples em ADN viral de cadeia dupla., Este DNA viral é então integrado no DNA cromossômico CD4 e pode continuar a se reproduzir no corpo. Quatro nucleósidos naturais completam a síntese de DNA: adenosina, citidina, quanosina e timidina. Um medicamento NRTI substitui uma versão defeituosa de um dos nucleósidos, causando a interrupção prematura da cadeia de DNA proviral.

O medicamento é geralmente referido pelo seu nome genérico, zidovudina, que é abreviado para ZDV. A abreviatura AZT é algumas vezes usada, que significa azidotimidina. Seu nome químico é 3 ‘- azido-3’ – deoxitimidina.,a zidovudina é fabricada sob a designação comercial Retrovir pela GlaxoSmithKline. Retrovir foi o primeiro medicamento licenciado para tratar a infecção pelo HIV, tendo sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 1987. A patente da GlaxoSmithKline sobre a zidovudina expirou em setembro de 2005. Consequentemente, as versões genéricas do medicamento podem agora ser vendidas nos Estados Unidos e na União Europeia.uma versão genérica chamada Zidovir é fabricada pelo fabricante Indiano Cipla. Outras versões genéricas da zidovudina incluem Viro-Z (Ranbaxy), Aviro-Z (Ranbaxy) e zido-H (Genixpharma).,a zidovudina está disponível em associação com a lamivudina num comprimido, conhecido pela denominação comercial Combivir da GlaxoSmithKline. Cada comprimido de Combivir contém 300 mg de zidovudina e 150 mg de lamivudina. As versões genéricas desta Co-formulação incluem o Duovir (Cipla), o Virocomb (Ranbaxy) e uma versão feita pela Aurobindo Pharma.a pílula que combina 300 mg de zidovudina, 150 mg de lamivudina e 300 mg de abacavir, conhecida como Trizivir, também está disponível na GlaxoSmithKline. Foi aprovado nos Estados Unidos em novembro de 2000 e na União Europeia em Março de 2001.,

a eficácia

zidovudina (AZT, Retrovir) é um componente comum de regimes anti-VIH combinados. A zidovudina foi tomada como um único tratamento medicamentoso quando não havia outros tratamentos disponíveis para o VIH. No entanto, uma única terapia medicamentosa já não é usada porque é um tratamento fraco para o HIV e leva ao rápido desenvolvimento de Resistência a drogas.a zidovudina deve ser administrada em combinação com, pelo menos, dois outros fármacos anti-VIH para suprimir o VIH no sangue até níveis muito baixos., No entanto, a zidovudina em monoterapia é por vezes tomada durante a gravidez, para evitar os possíveis efeitos secundários de outros medicamentos anti-VIH, como forma de reduzir o risco de transmissão do VIH de mãe para filho.a zidovudina atravessa com sucesso a barreira hemato-encefálica e é eficaz contra o VIH no cérebro e no sistema nervoso central. A zidovudina é activa contra o VIH-1 e o VIH-2.,

zidovudina foi licenciada em Março de 1987, após ensaios que demonstraram que uma dose de 1200 mg por dia reduziu as infecções oportunistas e aumentou as contagens de CD4 e a sobrevivência entre as pessoas com SIDA, quando comparada com o placebo durante 24 semanas., (Fischl, 1987) no entanto, o seguimento a longo prazo deste estudo não mostrou um benefício da zidovudina sobre o placebo. (Fischl, 1989) estudos posteriores confirmaram que a dose mais baixa de 600 mg por dia resultou em efeitos anti-HIV similares, mas com menos toxicidade. (Fischl, 1990)

estudos adicionais testaram a zidovudina em monoterapia entre pessoas VIH-positivas sem sintomas de SIDA., Um ensaio controlado com placebo, de 1989, chamado ACTG 019, que envolveu 1338 doentes assintomáticos com contagens de células CD4 inferiores a 500 células/mm3, concluiu que, a curto prazo, 500 ou 1500 mg de zidovudina todos os dias atrasaram a progressão para doença sintomática grave ou SIDA. (Volberding, 1990) Um braço separado do estudo comparou os efeitos da zidovudina ou de um placebo para as pessoas com contagem de células CD4 acima de 500 células/mm3, não encontrando nenhum benefício clínico de partida zidovudina cedo, apesar de zidovudina destinatários fez sofrer, uma maior contagem de CD4 do que aqueles que receberam o placebo., (Volberding, 1995) no entanto, um estudo subsequente concluiu que a redução da qualidade de vida provocada pelos efeitos secundários da zidovudina neste estudo aproximadamente igualou o aumento da qualidade de vida associado ao atraso na progressão da doença. (Lederking)

O maior estudo único de zidovudina em monoterapia na infecção assintomática por VIH, conhecida como Concorde, sugeriu que não havia vantagem no início da zidovudina antes de os sintomas se desenvolverem a longo prazo., Quase 1750 participantes foram distribuídos aleatoriamente quer para começar a tomar 1000 mg de zidovudina por dia em quatro doses, quer para receber um placebo até desenvolverem sintomas ou até optarem por mudar das cápsulas do ensaio para abrir a zidovudina devido à diminuição das contagens de células CD4. Os resultados mostraram que após três anos não houve diferença detectável entre o uso imediato versus diferido de zidovudina em termos de progressão da doença, desenvolvimento de SIDA ou sobrevivência, mas que os doentes tratados imediatamente tiveram efeitos secundários mais graves., Vários outros estudos examinaram o efeito da zidovudina em monoterapia em várias doses e em doentes em várias fases da infecção pelo VIH ao longo do final dos anos 80 e início dos anos 90., (Cooper) (Mulder) (Hamilton) (Simberkoff) (Merigan) (Gardner) Uma meta-análise de 15 de estes ensaios pelo HIV Trialists’ Collaborative Group, publicada em 1999, confirmou essas descobertas controversas do Concorde Estudo – que a zidovudina não aumenta as chances de uma pessoa da AIDS-free sobrevivência a longo prazo, apesar de não reduzir as taxas de progressão da doença a curto prazo. No entanto, estes estudos revelaram que a adição de outro NRTI atrasou tanto a progressão da doença como a morte, abrindo o caminho para uma terapêutica combinada no tratamento da infecção pelo VIH. (HIV Trialists ‘ Collaborative Group.,)

tomar zidovudina (AZT, Retrovir) pode ser tomado duas ou três vezes por dia. A maioria das pessoas geralmente encontra regimes duas vezes por dia mais fáceis de administrar.a dose diária é de 500 ou 600 mg. A zidovudina é geralmente tomada como uma cápsula de 250 mg duas vezes por dia, mas também estão disponíveis cápsulas de 100 mg para variações de dose. Uma dose reduzida de 200 mg duas vezes por dia pode também ser segura e eficaz em doentes com baixo peso corporal inferior a 60 kg. (Cressey) uma cápsula de 300 mg foi descontinuada no Reino Unido devido à baixa procura.,a zidovudina está também disponível como xarope e como solução para perfusão numa veia. Ambos estão na concentração de 10 mg / ml.a zidovudina pode ser tomada com ou sem alimentos. No entanto, para atingir os níveis máximos de zidovudina no organismo, o medicamento deve ser tomado com o estômago vazio, embora isto não seja essencial. É importante tomar o medicamento como prescrito, a fim de manter o nível certo do medicamento no sangue. Se os níveis sanguíneos do medicamento cair muito baixo, isto permitirá o desenvolvimento de resistência à zidovudina e pode afectar as opções de tratamento futuras.,as pessoas com contagens baixas de glóbulos brancos ou níveis de hemoglobina não devem tomar zidovudina. Os doentes com problemas renais graves devem tomar uma dose reduzida de zidovudina.os efeitos secundários mais frequentes da zidovudina são náuseas, vómitos, dores de cabeça, tonturas, fadiga, fraqueza e dor muscular. Estas ocorrem frequentemente nas primeiras semanas de tratamento. Os medicamentos para controlar as náuseas e dores de cabeça podem ser prescritos antes de iniciar a zidovudina. As náuseas e os vómitos podem também ser reduzidos através dos seguintes ajustes na dieta:

• a tomar zidovudina antes das refeições.,comer muitas refeições pequenas durante o dia em vez de três grandes.evitar alimentos picantes, fritos e doces.consumir mais alimentos e bebidas frescos.beber muita água, sumo de maçã, ginger ale ou cola.comer alimentos secos, como bolachas.outros efeitos secundários ocasionalmente notificados da zidovudina incluem erupções cutâneas, dor muscular grave e inflamação, náuseas, insónia, descoloração das unhas e alterações renais. Estas toxicidades são mais graves e mais comuns em pessoas com sistemas imunológicos danificados.,quando receitada pela primeira vez, a zidovudina foi administrada em doses elevadas, que frequentemente causaram efeitos secundários graves. As doses recomendadas são agora muito mais baixas e, como resultado, os efeitos secundários diminuíram.a zidovudina pode danificar a medula óssea, a substância no organismo que produz células sanguíneas. As pessoas com infecção por VIH mais avançada têm maior probabilidade de sofrer deficiências sanguíneas tais como anemia (níveis baixos de glóbulos vermelhos) ou neutropenia (níveis baixos de neutrófilos, um tipo de glóbulos brancos)., (Testamentos) em associação com outros factores de risco para a anemia, tais como outros medicamentos e infecções oportunistas, a administração de zidovudina pode resultar em efeitos secundários mais graves.uma meta-análise recente de 54 ensaios de zidovudina, financiada pela GlaxoSmithKline, concluiu que a anemia grave é rara, ocorrendo em menos de 2% dos doentes. De um modo geral, a zidovudina duplicou o risco de anemia, mas este também aumentou em cargas virais mais elevadas e em níveis de hemoglobina mais baixos antes de iniciar a terapêutica., A análise também revelou que a administração de zidovudina em Combivir ou Trizivir quase duplicou o risco de anemia, mas as razões para tal são desconhecidas. (Edwards) doentes com

  que iniciem o tratamento com zidovudina devem fazer análises ao sangue de duas em duas semanas durante os primeiros meses, para detecção de alterações nos níveis de glóbulos vermelhos ou brancos.existe um pequeno risco de lesão muscular (miopatia) após tratamento prolongado com zidovudina, com alguma dor, desperdício e fraqueza, geralmente nos músculos à volta das ancas, coxas e nádegas., As análises ao sangue para enzimas musculares podem detectar este desperdício no início, caso se suspeite.as reacções adversas raras à zidovudina incluem o desenvolvimento de um fígado gordo aumentado e níveis elevados de ácido láctico. (Freiman) estas complicações parecem ser mais comuns em mulheres obesas e pessoas com factores de risco para a doença hepática. As pessoas com problemas hepáticos ou renais pré-existentes podem necessitar de monitorização adicional para assegurar que o AZT não agrave estas condições. Nestes doentes pode ser recomendada a redução para metade da dose de zidovudina.,

  os análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), como classe, têm sido associados à perda de gordura corporal e às alterações metabólicas observadas entre as pessoas em terapêutica anti-retroviral. Embora a pesquisa sugira que a estavudina (d4T, Zerit) é o NRTI mais estreitamente associado a esta síndrome, há evidência de que a zidovudina também pode desencadeá-la. Até à data, o mecanismo é Desconhecido, embora esteja provavelmente ligado a danos no ADN mitocondrial causados por estes fármacos., (Caron) (Collins) por conseguinte, orientações de tratamento atualmente estão recomendando que os pacientes evitam zidovudina em favor de outras NRTIs, tais como o abacavir (Ziagen) ou o nucleotídeo inibidor de transcriptase reversa análogo (Itrnt) tenofovir (Viread) para reduzir os riscos de perda de gordura.um estudo em ratos também sugeriu que a zidovudina pode contribuir para a disfunção endotelial, uma perda de elasticidade nos vasos sanguíneos que é um sinal precoce de doença cardiovascular. Houve também especulações de que o uso a longo prazo de zidovudina possa causar cancro., Esta visão baseia-se em estudos laboratoriais e testes em ratos e ratinhos. No entanto, até à data, não há evidência de que o uso a longo prazo de zidovudina cause cancro em seres humanos.relatórios anedóticos de alterações na pigmentação da pele em pessoas de origem africana são frequentemente ouvidos por organizações comunitárias, mas os dados não foram sistematicamente recolhidos para demonstrar como este problema é comum.,

  os Doentes a tomar zidovudina devem informar o seu médico se ocorrer grave dor abdominal, falta de ar, cansaço ou fraqueza, sangramento anormal ou hematomas, dor de garganta, febre ou lesões que não cicatrizam.resistência

  tal como acontece com todos os outros medicamentos anti-VIH, podem surgir estirpes de VIH resistentes à zidovudina (AZT, Retrovir) após um período de tratamento. O aparecimento de estirpes resistentes a medicamentos coincide com uma diminuição da eficácia do medicamento.se a zidovudina for tomada como um único tratamento medicamentoso, a resistência emerge dentro de alguns meses., Uma combinação de três ou mais medicamentos anti-retrovirais que podem suprimir o VIH a níveis muito baixos no sangue reduz a probabilidade de desenvolvimento de resistência ao fármaco. Além disso, a utilização de zidovudina em associação com lamivudina (3TC, Epivir) pode tornar mais difícil para o VIH desenvolver resistência à zidovudina.a resistência à zidovudina é particularmente indesejável, uma vez que certas mutações de resistência parecem estar associadas a uma progressão mais rápida da doença., (D’Aquila) no entanto, uma pessoa que tem vírus resistentes à zidovudina pode continuar a tomar zidovudina porque o medicamento ainda pode ser eficaz contra o VIH no cérebro. O VIH resistente à zidovudina é também menos infeccioso do que o vírus selvagem. (Tremblay)

  o padrão de mutações causadas pelos análogos da timidina, incluindo a zidovudina e a estavudina (d4T, Zerit), é bem caracterizado, envolvendo a acumulação de até seis mutações nos codões 41, 67, 70, 210, 215 e 219 da transcriptase reversa. Estas são denominadas mutações analógicas da timidina (TAMs) e afectam a sensibilidade a todos os NRTIs licenciados., Em geral, quanto mais mutações estiverem presentes, maior o nível de resistência à zidovudina, sendo a mutação T215Y/F a mais significativa.existe uma resistência cruzada considerável entre os análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs). Isto significa que uma vez desenvolvida a resistência a um NRTIs, outros NRTIs podem ter menos efeito na carga viral do VIH. As estirpes resistentes à zidovudina persistem no organismo muito tempo depois de uma pessoa deixar de tomar zidovudina.a resistência cruzada à maioria dos NRTIs disponíveis pode restringir severamente as opções futuras de tratamento., Pode ser causada por TAMs, ou por um de dois outros conjuntos de mutações:

  • mutações na transcriptase reversa nos codões 62, 75, 77, 116 e 151.mutação T69S, mais a inserção de seis aminoácidos na mesma posição.

  há evidência de que as pessoas que tomam zidovudina como parte do seu primeiro regime anti-retroviral têm uma maior probabilidade de supressão viral quando mudam para um regime contendo estavudina, em comparação com as pessoas que começam com estavudina e depois mudam para zidovudina., Inversamente, o VIH resistente à lamivudina pode ainda ser susceptível à zidovudina, enquanto que o vírus resistente à zidovudina pode subsequentemente tornar-se sensível ao fármaco uma vez surgida a resistência à lamivudina. Embora a aplicação destas observações permaneça por estabelecer em ensaios clínicos, estes resultados sugerem que a zidovudina pode ser utilizada com sucesso após falência de um regime contendo lamivudina, mesmo que tenha ocorrido resistência à zidovudina numa associação medicamentosa anterior.,foi observada uma relação semelhante entre a didanosina (ddI, Videx / VidexEC) e a zidovudina. A mutação L74V, que é selecionada pela didanosina, pode re-sensibilizar o HIV com TAMs para a zidovudina. A zidovudina pode, portanto, ser uma opção adequada após falência de um regime contendo didanosina, mesmo que tenha ocorrido anteriormente resistência à zidovudina. (Miranda)

  interacções medicamentosas

  zidovudina (AZT, Retrovir) não deve ser tomada com estavudina (d4T, Zerit), uma vez que estes dois fármacos reduzem os efeitos anti-VIH uns dos outros., Ocorre uma interacção semelhante entre a zidovudina e a ribavirina (Copegus / Rebetol / Virazol), que é utilizada no tratamento da hepatite C.

  a zidovudina é removida do organismo pelos rins após modificação química ou “glucuronidação” no fígado. Outros medicamentos que são removidos da mesma forma podem interagir com a zidovudina e podem requerer ajustes de dose. Por exemplo, a co-administração de zidovudina com o fármaco da tuberculose, a rifampicina (Rifadin / Rimactano) pode levar a aumentos dos níveis de rifampicina, embora não se saiba se este é clinicamente significativo., Do mesmo modo, o medicamento probenecide (Benuril / Probecide), que é utilizado para prevenir toxicidade renal devido ao tratamento com Cidofovir (Vistide) para a infecção por citomegalovírus, reduz o metabolismo da zidovudina. Isto leva a níveis elevados de zidovudina e aumento do risco ou gravidade dos efeitos secundários.os doentes a tomar o fármaco anti-convulsivo fenitoína (Epanutina) com zidovudina devem ser cuidadosamente monitorizados, uma vez que a co-administração dos fármacos pode causar aumentos ou diminuições nos níveis de fenitoína., Estudos demonstraram que a atovaquona (Wellvone) e o ácido valpróico (Depakote) também aumentam a exposição à zidovudina.

  O risco de contagens baixas de glóbulos brancos (neutropenia) está aumentada em pacientes em uso de ganciclovir (Cymevene), doxorrubicina (Caelyx / Myocet), trimetrexate ou cotrimoxazol (Septrin) ao mesmo tempo, como a zidovudina. O risco de anemia aumenta em doentes a tomar pirimetamina mais sulfadiazina (Fansidar), utilizada no tratamento da toxoplasmose.,

  metadona (Metadose) aumenta os níveis de zidovudina em cerca de duas vezes, pelo que as pessoas que tomam ambos os fármacos necessitam apenas de metade da dose padrão de zidovudina para obter o mesmo efeito anti-VIH.

  outros fármacos que devem ser co-administrados com zidovudina com precaução incluem:

  da mesma forma, o risco de efeitos secundários relacionados com a zidovudina pode ser aumentado com os seguintes fármacos:

  os doentes que tomam estes fármacos ao lado da zidovudina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a problemas renais e sanguíneos.

  crianças

  zidovudina (AZT, Retrovir) é frequentemente prescrito a crianças e lactentes., Foi licenciado para uso em uma formulação de xarope em crianças infectadas pelo HIV com mais de três meses em 1990. A dose recomendada para crianças foi de 360 a 480 mg/m2 por dia, dividida em três ou quatro doses, com um máximo de 200 mg por dose. Grandes volumes de xarope não são bem tolerados por crianças mais velhas.

  em 2008, a FDA dos EUA aprovou novas orientações posológicas que permitem a administração duas ou três vezes por dia em crianças de 6 semanas a 18 anos. A dosagem pode ser calculada por peso ou por área de superfície corporal., O novo rótulo contém recomendações para a administração duas vezes por dia ou três vezes por dia, em peso ou por área de superfície corporal. As cápsulas e os comprimidos foram também aprovados para utilização em crianças que são capazes de os engolir.

  as novas orientações aconselham que as crianças de 4kg a < 9kg recebam 24 mg / kg por dia, administrados como 12 mg duas vezes por dia ou 8 mg três vezes por dia., As crianças de 9 a<30kg devem receber 18 mg por dia (doses divididas de 9 bid ou 6 três vezes por dia), e as crianças de 30kg ou mais devem receber 600 mg por dia, doses de 300 mg duas vezes por dia ou 200 mg três vezes por dia.alternativamente, a dose de zidovudina pode ser baseada na área de superfície corporal (ASC) para cada criança. A dose oral recomendada é de 480 mg/m2 / dia dividida em doses (240 mg/m2 duas vezes por dia ou 160 mg/m2 três vezes por dia). Em alguns casos, a dose calculada em mg/kg não será a mesma que a calculada pela ASC.,os efeitos secundários da zidovudina em crianças são semelhantes aos adultos, sendo a anemia a mais frequente. (McKinney) (Pizzo)

  Combivir só está aprovado para utilização em crianças com mais de 12 anos de idade, enquanto Trizivir não está aprovado para utilização em crianças com menos de 18 anos de idade.

  a gravidez

  zidovudina (AZT, Retrovir) é o único fármaco anti-VIH totalmente aprovado para utilização durante a gravidez.as directrizes actuais da Associação Britânica de VIH recomendam que as mulheres grávidas tomem os medicamentos anti-VIH de que necessitam independentemente da sua gravidez, com excepção do efavirenz (Sustiva)., (Hawkins) no entanto, as mulheres que de outra forma não necessitariam de terapêutica para o VIH devido às elevadas contagens de células CD4 e às baixas cargas virais, podem reduzir a possibilidade de transmissão mãe-bebé tomando zidovudina durante a gravidez e o parto. (Mandelbrot) (CDC, 1998) (Larbalestier) as orientações actuais recomendam a zidovudina em monoterapia em mulheres com cargas virais VIH inferiores a 10.000 cópias/ml e vírus de tipo selvagem que não necessitam ou querem tomar terapêutica anti-retroviral durante a gravidez e que estão dispostas a administrar por cesariana antes do início do trabalho de parto.,a zidovudina em monoterapia deve iniciar-se no terceiro trimestre de gravidez, com uma dose de 100 mg cinco vezes por dia. Durante o trabalho de parto, a zidovudina deve ser administrada por via intravenosa a 2 mg/kg durante uma hora, seguida de 1 mg/kg por hora até o cordão umbilical estar apertado. O bebé deve então ser administrado 2 mg / kg de zidovudina por via oral, de seis em seis horas, a partir das doze horas seguintes ao nascimento, até às seis semanas de idade. Para bebés que não possam receber a solução oral, a zidovudina deve ser administrada por via intravenosa a 1, 5 mg/kg, em perfusão durante 30 minutos, de seis em seis horas., (Connor, 1994) (CDC, 1994)

  não existem efeitos secundários graves a curto prazo da zidovudina em monoterapia para a mãe ou a criança, e estudos não encontraram efeitos a longo prazo do tratamento com zidovudina antes ou durante o nascimento em defeitos de nascença, crescimento, desenvolvimento ou risco de tumores em bebés não infectados. (Connor, 1995) (Lipshultz) (Hanson) (Brouwers) (Culnane) resultados Preliminares sugerem também que não há diferença no risco de progressão da doença entre as mulheres que tomam a zidovudina e que tomam um placebo, após 18 meses de acompanhamento., (Bardeguez) no entanto, existem algumas evidências de que os bebés que ficam infectados após a exposição à zidovudina podem ter resultados piores do que os bebés VIH-positivos que não recebem zidovudina antes ou durante o nascimento. (Registo italiano da infecção pelo VIH em crianças) (de Souza) estão em curso estudos complementares sobre as mães e os bebés.embora a amamentação por mulheres VIH-positivas não seja recomendada, as mães a quem foi administrada zidovudina durante o nascimento também tendem a ter cargas virais mais baixas no leite materno, reduzindo assim as hipóteses de transmissão para lactentes amamentados., No entanto, quando as mulheres deixam de tomar zidovudina, verifica-se uma ruptura na carga viral, o que pode aumentar a exposição infantil ao vírus. A adição de nevirapina (Viramune) à zidovudina de curta duração para a mãe ou o bebé Pode reduzir ainda mais a possibilidade de transmissão mãe-filho do VIH.