Presented by
Nancy Gardner, Ph.D., ARNP
GI Tumor Program
H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute,
Tampa, FL
Carcinoid Symposium Spring 2002
Tampa, Florida
April 12, 2002
Cuando un paciente es diagnosticado con carcinoide, comienza a escuchar mucho sobre el valor de medir un marcador como 5hiaa. A menudo hacen muchas preguntas y las más comunes que espero abordar:
¿Qué es un marcador bioquímico? La respuesta es simple., Es una sustancia medible o sustancias que se producen y liberan de las células tumorales que indican la actividad de las células tumorales. Específicamente, las células tumorales carcinoides contienen pequeñas vesículas claras que sintetizan y liberan numerosas proteínas y hormonas potencialmente bioactivas. La cromogranina A, la serotonina, la sustancia P, las histaminas y la gastrina representan algunos de los marcadores más comunes evaluados en pacientes carcinoides.
¿Cuál es la importancia clínica de los marcadores tumorales? A) sirven de marcadores para el diagnóstico y la evaluación., La tinción inmunohistoquímica positiva para Cromogranina (GC), Sinaptofisina y enolasa neuronal específica (NSE) proporciona pruebas necesarias para el diagnóstico definitivo de un tumor de origen neuroendocrino. (B) La tinción Ki67 positiva proporciona al patólogo pruebas que respaldan la clasificación del tumor. Inicialmente revisará las muestras de biopsia bajo un microscopio y en 10 campos de alta potencia intentará contar las células sometidas a mitosis. El número de células que se dividen activamente determina el grado. El grado tumoral es un factor pronóstico e importante para determinar el manejo de la enfermedad., Un tumor bien diferenciado o de grado bajo es de crecimiento más lento que un tumor pobremente diferenciado o de grado alto. C) la presencia de marcadores hormonales puede proporcionar pruebas del lugar de origen. Esto es útil cuando el paciente es diagnosticado con enfermedad metastásica y tiene un tumor primario que se desconoce. Los sitios se dividen en: intestino anterior – bronquial, pancreático, gástrico y carcinoide duodenal, intestino medio – intestino delgado, colon ascendente y parte del colon transverso, y intestino posterior el resto del colon transverso, descendente y sigmoide y colon rectal., Hay diferencias en el comportamiento de los tumores dependiendo del sitio de origen basadas en diferencias en la expresión hormonal elevada. Pueden expresar y causar diferentes síntomas y hacer metástasis en diferentes áreas. Esto es importante para investigar la etapa o sobre toda la carga de la enfermedad.
¿hay marcadores que son exclusivos de los tumores carcinoides y por qué se evalúan sus valores? Primero-sí hay marcadores únicos asociados con los tumores carcinoides y varían según la ubicación de la Primaria y sus niveles son más pronunciados en la enfermedad metastásica., Segundo: proporcionan al médico información útil para el diagnóstico, el manejo y el seguimiento de la actividad de la enfermedad y los síntomas. La cromogranina A es un marcador general de tumores neuroendocrinos. La serotonina, medida en la orina como 5 ácido hidroxiindoleacético (5HIAA), niveles elevados de 5HIAA se correlaciona con el síndrome carcinoide y las crisis carcinoides. Prolongar la exposición de las válvulas cardíacas a altos niveles de serotonina se asocia con complicaciones de la enfermedad. Los marcadores pueden ser únicos para el sitio de origen del tumor primario., Intestino delgado y intestino medio son más a menudo producen niveles anormales de hormonas bioactivas y proteínas. Los tumores carcinoides del intestino posterior no suelen estar relacionados con la mayoría de los marcadores, pero expresarán la Cromogranina A.
Los marcadores más comúnmente medidos son la Cromogranina y la 5HIAA. Estos fabricantes están fuertemente correlacionados con la carga tumoral y a menudo se reflejan entre sí en su comportamiento. La cromogranina A (CgA) es un marcador general relacionado con todos los tumores carcinoides. Es una proteína producida por las células tumorales y liberada. La cromogranina A está asociada con otras hormonas y puede estar involucrada en su regulación., También puede estar asociado con la adhesión celular en la enfermedad metastásica. Se deposita directamente en el compartimiento vascular y se mide en el suero. Su función no se comprende del todo; no es responsable de causar síntomas. Hay un nivel normal de Cromogranina A en la sangre, y el rango actualmente es inferior a 39ng/l.. Los niveles anormales pueden variar de cuarenta a miles. La sensibilidad de la prueba para CgA es de aproximadamente el 80%, esto significa que el 80% de las veces los niveles anormales se asocian correctamente con la enfermedad., La especificidad de la prueba es de aproximadamente el 95%, esto significa que el 95% de las veces si el nivel de CgA es normal y no hay enfermedad presente. Los niveles de cromogranina A Pueden elevarse espuriosamente con Sentarse en oposición a acostarse, hipertensión, actividad extenuante, embarazo, curiosamente, vimos a menudo la duplicación de los valores antes de la evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la duplicación de los valores tal vez sea más pronóstico para evaluar la progresión de la enfermedad donde los niveles elevados son pronósticos de la enfermedad.,
Precursor de la serotonina: relacionado con tumores del intestino anterior y no se mide fácilmente mediante la prueba de 5hiaa de orina de 24 horas. La serotonina se asocia con mayor frecuencia con tumores del intestino medio y enfermedad metastásica en el hígado, y con menor frecuencia con tumores del intestino anterior. Se descompone en el hígado y se excreta como 5HIAA en la orina. Los niveles elevados se asocian con síntomas como diarrea, rubor y edema (síndrome carcinoide). La serotonina también puede elevarse con la ingestión de alimentos como plátanos, aguacates, piña y medicamentos como coumadin y Tylenol., Los niveles de cromogranina y serotonina (5hiaa) se ven afectados de forma independiente por la Sandostatina. Los niveles de 5HIAA se reducen más del 70% en la reducción de nivel y síntomas y el 5% alcanzará la normalización de niveles con Sandostatin. La cromogranina A se ve menos afectada. Ambos siguen siendo buenos marcadores para el seguimiento y el diagnóstico inicial.
Sustancia p otro marcador relacionado con tumores del intestino anterior y medio. Medidos en la sangre, los niveles anormales no siempre se asocian con síntomas notables que anuncian su presencia., Es una proteína vasoactiva que puede causar sibilancias, diarrea, taquicardia, rubor y sensibilidad asociada con nódulos subcutáneos sin niveles elevados de serotonina.
histaminas: por lo general se relacionan con tumores del intestino anterior. Su presencia en niveles elevados produce una erupción irregular en el tronco, la espalda, los brazos y las piernas. Puede imitar otros síntomas alérgicos tanto en apariencia como en sensación. También se evalúa para niveles anormales mediante una prueba de orina de 24 llamada MIAA.gastrina-asociado con tumores del intestino anterior y Medio y también medido por un análisis de sangre., Produce exceso de ácido gástrico y a menudo se asocia con una larga historia de ERGE.
otros marcadores más oscuros incluyen ACTH, catecolaminas y somatostatina.
en la práctica clínica, el médico puede ordenar la Cromogranina A y otros marcadores en el momento del diagnóstico para determinar qué marcadores adicionales controlar, o la decisión puede ser esperar hasta que los síntomas sugieran que ciertas hormonas se están produciendo y liberando de forma anormal. Ambos enfoques son estrategias de evaluación razonables., Una vez que se han identificado los marcadores pronósticos significativos, se deben seguir de forma rutinaria junto con la prueba radiográfica, el historial de síntomas y el examen físico para proporcionar el enfoque más completo para el manejo clínico.
Hay varias situaciones que reducirán deliberadamente los niveles de hormonas marcadores y, posteriormente, reducirán los síntomas asociados y mejorarán la calidad de vida y pueden afectar la supervivencia general. La cirugía, ya sea para la resección del tumor primario o para la hepatectomía parcial, puede reducir drásticamente los niveles a la normalidad cuando la enfermedad ya no se observa., La embolización de la arteria hepática también puede reducir drásticamente los niveles y es una herramienta importante para controlar elevaciones graves de 5HIAA para prevenir la enfermedad cardíaca carcinoide. Sandostatin también afecta los niveles de estos marcadores y se debe considerar al comparar valores pre y post uso de Sandostatin.
altos niveles de serotonina se han correlacionado con el desarrollo y la presencia de cardiopatía carcinoide. La serotonina se libera y circula al lado derecho del corazón, allí se dirige al hígado donde se descompone y se excreta por los riñones como 5HIAA., La sangre que regresa al lado izquierdo del corazón tiene niveles normales de serotonina. La cardiopatía carcinoide es el resultado del engrosamiento de las válvulas cardíacas pulmonar y tricúspide, como resultado de la exposición prolongada a niveles altos. El impacto de esto se ve en el lado derecho del corazón. Las válvulas se vuelven gruesas y disfuncionales, lo que causa fugas o regurgitación, y si no se trata, puede conducir a insuficiencia cardíaca del lado derecho. La enfermedad cardíaca carcinoide grave se trata con cirugía a corazón abierto para reemplazar las válvulas dañadas con válvulas pig o artificiales.,
Los tumores pueden liberar altos niveles de serotonina cuando se manipulan, como durante la cirugía, la embolización de la arteria hepática, la palpación de la vida durante un examen abdominal de rutina para medir un hígado agrandado. Las emociones fuertes y el estrés también pueden estimular a estas células tumorales a producir y liberar niveles exagerados de serotonina. Los niveles altos agudos pueden causar un aumento dramático de los síntomas, que van desde mareos, cambios en la presión arterial, confusión, hasta pérdida de conciencia. Estos síntomas pueden persistir hasta 12 horas después de un procedimiento., Se pueden controlar o recuperar con grandes dosis de Sandostatina antes de un procedimiento, durante el procedimiento y después del procedimiento.
se plantea la hipótesis de que la expresión hormonal anormal, evidente por la presencia de síntomas previos al diagnóstico, puede afectar el pronóstico. En una revisión retrospectiva de aproximadamente 256 pacientes carcinoides en H., Lee Moffitt Cancer Center en Tampa Florida, La presencia de síntomas no controlados, un sustituto de niveles hormonales anormales, aumentó el riesgo de progresión de la enfermedad y se encontró que se relacionó con la enfermedad metastásica, lo que indica una enfermedad más avanzada. En pacientes con antecedentes de síntomas y niveles hormonales altos, hubo una disminución del riesgo de progresión con el uso de Sandostatina que reduce los niveles hormonales y controla los síntomas.
Lowell Anthony publicado en Digestion. 1996; 57 (suppl 1): 50-53 los resultados de un estudio que evaluó las diferencias de supervivencia a 5 años para la Sandostatina pre y post., Encontró una diferencia en la supervivencia a 5 años de aproximadamente 40% a favor del uso de Sandostatina para reducir la serotonina. Estos hallazgos apoyan lo que el médico ve en sus pacientes individuales.
En resumen: los marcadores biológicos proporcionan una ventana para evaluar la enfermedad., No solo tienen una importancia en el diagnóstico de enfermedades como la tinción inmunohistoquímica y la tinción Ki67, sino en el monitoreo de la respuesta a la enfermedad, ya sea la progresión de la regresión debido a la intervención, y un medio confiable de monitoreo de los niveles que pueden causar problemas adicionales asociados con la enfermedad, como la enfermedad cardíaca carcinoide y la presencia de crisis carcinoide.