ABSTRACT: Esiste una controversia sulla gestione ottimale dei pazienti con antigene prostatico specifico ascendente asintomatico (PSA) a seguito di terapia definitiva per adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato. I pazienti post-prostatectomia la cui malattia residua è ritenuta confinata nell’area immediatamente adiacente al letto prostatico possono beneficiare della radioterapia a fascio esterno. La recidiva sistemica può essere gestita sia con attesa vigile che trattata con deprivazione ormonale., I pazienti post-radioterapia hanno ritenuto di avere una progressione locale della malattia possono subire prostatectomia radicale di salvataggio (se la malattia è clinicamente limitata alla ghiandola prostatica) o crioterapia (anche se questo è ancora considerato “sperimentale”). I pazienti che non sono candidati per la terapia di salvataggio possono essere gestiti con attesa vigile o privazione ormonale., Per i pazienti in cui la terapia definitiva è fallita, il trattamento deve essere individualizzato in base allo stadio patologico (se post-prostatectomia), al tasso di progressione del PSA, allo stato di candidatura chirurgica (se post-radioterapia) e agli atteggiamenti e alle aspettative del medico e del paziente.

Introduzione

Un denocarcinoma della prostata è il tumore maligno più comune negli uomini e la seconda causa più comune di decessi per cancro nei maschi nordamericani., La terapia definitiva per l’adenocarcinoma clinicamente localizzato della prostata (stadi T1 e T2) è prostatectomia radicale o radioterapia. L’antigene prostatico specifico (PSA) è stato descritto per la prima volta da Wang et al nel 1979. L’antigene prostatico specifico ha attività enzimatica ed è prodotto dalla prostata e dalle ghiandole periuretrali negli uomini. Dopo la prostatectomia radicale, il PSA sierico dovrebbe diminuire ad un livello non rilevabile se tutto il tessuto prostatico è stato rimosso. Diversi ricercatori hanno descritto la relazione tra il PSA postoperatorio e il successivo rischio di recidiva della malattia.,

Aumento del PSA post-prostatectomia

Post-prostatectomia Il PSA è un indicatore sensibile della malattia e la sua elevazione spesso precede la malattia clinicamente ricorrente di mesi o anni. È stato dimostrato che lo stadio patologico è correlato al rischio di malattia residua, progressione e sopravvivenza. In alcune serie, ben il 50% dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale è stato trovato per avere un’estensione extracapsulare sulla stadiazione patologica finale.

Non tutti i tumori allo stadio patologico T3 presentano lo stesso rischio di recidiva e/o progressione locale., Tra i pazienti risultati margin-positivi per stadiazione patologica, Coetzee et al hanno suggerito una differenza nella recidiva locale della malattia tra i pazienti il cui PSA scende a un livello non rilevabile dopo l’intervento e quelli il cui PSA non diventa rilevabile. Ritengono che i pazienti che sono margin-positivi (C2) ma che raggiungono un PSA non rilevabile dopo l’intervento, seguito da un aumento ritardato del PSA, abbiano probabilmente solo una recidiva locale nella fossa prostatica, mentre i pazienti il cui PSA non scende a livelli non rilevabili dopo l’intervento hanno probabilmente metastasi microscopiche.,

Oltre al PSA e all’esame rettale digitale, l’ecografia transrettale è utile per rilevare la recidiva locale dopo la prostatectomia radicale. I tassi di fallimento dell’antigene prostatico specifico dopo la prostatectomia radicale per la malattia patologicamente confinata dagli organi vanno dal 9% al 14%. Dopo la revisione di questi risultati, diversi ricercatori hanno trovato la presenza di malattia non confinata che è stata trascurata dall’esame istopatologico.,

Radioterapia adiuvante

La questione principale da affrontare è se il fallimento del PSA a seguito di prostatectomia radicale rappresenti una recidiva locale e quindi sia suscettibile di trattamento con radioterapia adiuvante. Klein ha concluso che i pazienti con fallimento del PSA post-prostatectomia che hanno un basso grado di Gleason, un basso PSA iniziale e una bassa velocità del PSA dopo l’intervento chirurgico, hanno maggiori probabilità di beneficiare delle radiazioni adiuvanti. Ha anche scoperto che tali pazienti che hanno margini negativi hanno probabilità di avere una malattia metastatica.,

Diversi studi hanno dimostrato una scarsa risposta a lungo termine alle radiazioni adiuvanti in pazienti che non raggiungono mai livelli di PSA non rilevabili dopo prostatectomia radicale. Gli studi che supportano l’uso della radioterapia adiuvante per il fallimento del PSA citano un miglioramento del controllo locale della malattia e un successo fino al 53% nel raggiungere livelli di PSA non rilevabili; tuttavia, questo non si traduce in un miglioramento dell’incidenza di metastasi a distanza o della sopravvivenza globale.

È stata anche studiata la tempistica della radiazione di salvataggio dopo il fallimento del PSA., Il potenziale tasso di guarigione dopo aver atteso che il livello di PSA aumentasse prima di iniziare la radiazione di salvataggio è £ 33%. Le concentrazioni sieriche di PSA sono ridotte all’intervallo non rilevabile nel 30-80% degli uomini trattati con radioterapia di salvataggio. Tuttavia, nel 30% al 60% degli uomini che rispondono alla radioterapia, la concentrazione sierica di PSA aumenterà di nuovo entro 2 anni.

I nuovi metodi per aiutare a determinare la ricorrenza locale vs lontana includono la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (PCR) e la Prosta-scint (un anticorpo monoclonale al PSA della membrana cellulare).,

Terapia di deprivazione androgenica

I dati suggeriscono che i pazienti il cui PSA non riesce a normalizzare inizialmente dopo prostatectomia radicale sono suscettibili di avere metastasi a distanza, mentre quelli che sviluppano un aumento ritardato (più di 18 mesi) del PSA sono suscettibili di avere una recidiva locale. L’attesa vigile è un’opzione per la gestione dei pazienti con guasto di PSA che segue la prostatectomia radicale che non sono sentiti per avere una ricorrenza locale.

La decisione su quando un tale paziente trarrebbe beneficio dalla terapia di privazione degli androgeni rimane controversa., Il pilastro della terapia per il cancro alla prostata metastatico avanzato è stato orchiectomia scrotale bilaterale, terapia estrogenica o blocco degli androgeni. Tuttavia, negli ultimi 5 anni, la definizione e il trattamento del “cancro alla prostata avanzato” hanno subito una metamorfosi. L’adenocarcinoma avanzato della prostata ora non solo include lo stadio D2 (malattia M1) ma anche un livello crescente di PSA dopo prostatectomia radicale o altra terapia locale definitiva.,

FIGURA 1

Sopravvivenza libera da progressione 2

Stesso sottoinsieme, Sopravvivenza globale

È stato stabilito che un beneficio sostanziale di sopravvivenza è goduto da quelli con malattia metastatica minima che sono trattati con il blocco androgeno combinato. La terapia di privazione dell’androgeno diminuisce inizialmente i livelli di PSA in quasi tutti gli uomini. Tra gli uomini con malattia di stadio D2, solo il 9% ha ancora livelli di PSA sierici non rilevabili dopo 2 anni., Inoltre, il 72% degli uomini che hanno una buona risposta iniziale (entro i primi 6 mesi) sperimenta aumenti del PSA sierico entro i secondi 6 mesi successivi alla terapia.

Nuovi approcci terapeutici

Alcuni pazienti il cui PSA aumenta dopo la terapia locale definitiva (con prostatectomia radicale, radioterapia o crioterapia) e i loro medici sono preoccupati per l’uso della terapia standard di privazione degli androgeni. In questi pazienti sono stati studiati nuovi approcci terapeutici., In diversi studi, Fleshner e Trachtenberg hanno mostrato riduzioni durature dei livelli di PSA utilizzando la combinazione di finasteride (Proscar) e flutamide (Eulexina) in pazienti con carcinoma prostatico avanzato. Non è noto se questa associazione influenzerà il tempo alla progressione o l’esito complessivo in questi pazienti.,

Sommario

In sintesi, un PSA che non scende a un livello non rilevabile dopo prostatectomia radicale è stato associato a malattia metastatica, mentre un livello di PSA che inizialmente scende a un livello non rilevabile e successivamente inizia a salire è probabilmente associato a recidiva locale. I pazienti il cui PSA non scende a un livello non rilevabile dopo prostatectomia radicale sono improbabili da curare con radioterapia adiuvante. I pazienti il cui PSA nadir non è rilevabile dopo prostatectomia radicale e quindi diventa successivamente rilevabile devono essere sottoposti a restaging., Se, dopo il restaging, questi pazienti sono sentiti per avere ricorrenza locale, possono trarre giovamento dalla radioterapia adiuvante.

Esiste una controversia sull’efficacia della terapia ormonale precoce vs ritardata per un PSA asintomatico in aumento dopo prostatectomia radicale. La terapia combinata dell’androgeno ha indicato sia il tempo aumentato a progressione che la sopravvivenza una volta confrontata con orchiectomy bilaterale o un agonista di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) da solo.,

Infine, sono state proposte nuove terapie per abbassare il PSA diminuendo gli effetti collaterali solitamente associati alla terapia standard di privazione degli androgeni. Tuttavia, un vantaggio di sopravvivenza di tali terapie deve ancora essere dimostrato.

Rising PSA Post – Radioterapia

L’antigene prostatico specifico ha dimostrato di essere il mezzo ottimale per monitorare lo stato della malattia dopo la radioterapia per l’adenocarcinoma clinicamente localizzato della prostata., Sebbene un PSA siero non rilevabile dopo prostatectomia radicale sia la misura più sensibile dello stato libero da malattia, non sempre è vero che il PSA scende a livelli non rilevabili dopo la radioterapia.

Ci sono opinioni diverse sul PSA nadir o PSA basale dopo radioterapia che rappresenta lo stato libero da malattia. L’epitelio prostatico che rimane dopo la radioterapia, sia che si tratti di radiazioni a fascio esterno o di impianto interstiziale, continua a secernere un livello basale misurabile di PSA., Sebbene una biopsia positiva dopo radioterapia non sempre indichi una malattia progressiva, identifica un gruppo di pazienti che hanno maggiori probabilità di sperimentare la progressione della malattia rispetto a quelli con una biopsia post-irradiazione negativa. Alcuni ricercatori hanno sostenuto il tempo di raddoppio del PSA come indicatore della progressione della malattia, mentre altri si concentrano sul PSA nadir. È importante chiarire se un PSA stabile al basale dopo il trattamento o un PSA non rilevabile è rappresentativo della condizione di indenne da malattia.,

Sono stati identificati diversi fattori prognostici che si correlano fortemente con la ricaduta del PSA in seguito alla radioterapia. Questi includono lo stadio clinico, il punteggio di Gleason e il PSA di pretrattamento.

Prostatectomia radicale Salvage

Altri ricercatori hanno dimostrato l’importanza prognostica del PSA post-trattamento nel predire la progressione libera da malattia. È importante distinguere tra recidiva metastatica locale vs regionale del cancro alla prostata dopo radioterapia definitiva., Solo in quei pazienti che si sentono di avere una malattia ricorrente veramente locale è indicata la prostatectomia radicale di salvataggio. La definizione di recidiva locale dopo radioterapia è una biopsia con ago positiva in combinazione con un aumento del livello di PSA in un paziente senza evidenza di metastasi a distanza. I pazienti che sono considerati per la prostatectomia radicale di salvataggio dovrebbero non solo soddisfare il requisito di rischio per la ricorrenza locale ma anche dovrebbero essere adeguatamente sani per questa operazione, con un’aspettativa di vita di 10 anni o più.,

Nei pazienti il cui tumore è limitato alla ghiandola prostatica (stadio T1 o T2), i risultati della prostatectomia di salvataggio sono stati buoni. I tassi di sopravvivenza libera da malattia, determinati da un PSA non rilevabile, hanno oscillato dal 52% all ‘ 82%. L’upstaging patologico è comune in questo gruppo, con circa il 70% dei campioni che mostrano la penetrazione capsulare (T3) e quasi il 60% che mostra margini chirurgici positivi.

Inoltre, la prostatectomia di salvataggio è tecnicamente impegnativa. Il tasso di complicanze è significativo., Questi includono lesioni rettali, stenosi anastomotiche e la possibile necessità di cistoprostatectomia a causa di malattie localmente avanzate. I pazienti sottoposti a prostatectomia di salvataggio dopo una precedente irradiazione hanno anche una maggiore incidenza di incontinenza post-prostatectomia a causa degli effetti combinati delle due terapie.

Ablazione criochirurgica

Grazie ai miglioramenti tecnologici nella guida ultrasonica e all’avvento delle tecniche di accesso percutaneo e del riscaldamento uretrale, l’ablazione criochirurgica della prostata ha ricevuto rinnovato interesse negli ultimi 6 anni., I dati a lungo termine sulla sopravvivenza libera da malattia dopo la terapia di crioablazione non sono ancora disponibili.

Diversi centri hanno tentato di mostrare l’efficacia della terapia di crioablazione in pazienti in cui la radioterapia fallisce (come evidenziato da un aumento del PSA). La crioterapia sembra abbassare drasticamente il PSA nella maggior parte di questi pazienti. Tuttavia, i risultati sono confusi dall’aggiunta della terapia di privazione dell’androgeno in molti pazienti e dal numero limitato di pazienti studiati. In due gruppi di pazienti trattati con crioablazione a seguito di insufficienza da radiazioni, il PSA è sceso a meno di 0.,4 ng / mL in 30% e 36%, rispettivamente. Le complicanze erano frequenti e significative, con la desquamazione uretrale che si verificava nel 15% al 50% e l’incontinenza nel 10% al 95%.

la Terapia di Deprivazione Androgenica

GUIDA di RIFERIMENTO

Agenti Terapeutici
Citato in Questo Articolo

Estramustina
Mitoxantrone
Paclitaxel

nomi di Marca tra parentesi vengono indicati solo se un farmaco non è disponibile genericamente ed è commercializzato come non più di due marchi o prodotti registrati. Le denominazioni generiche alternative più familiari possono anche essere incluse tra parentesi.,

Un aumento del PSA dopo radioterapia definitiva è evidenza di recidiva e/o progressione della malattia. A seconda della situazione, un aumento del PSA dopo la radioterapia può indurre studi di imaging per rilevare metastasi e/o biopsie prostatiche. Nella maggior parte dei pazienti che non sono candidati chirurgici o che hanno avanzato la malattia locale o metastatica, l’osservazione o la terapia di privazione dell’androgeno può essere indicata.

Come accennato in precedenza, la manipolazione ormonale anticipata rispetto a quella ritardata è controversa. Se viene eletta un’attesa vigile, il livello di PSA può essere monitorato., Il paziente può quindi essere trattato con manipolazione ormonale se il tempo di raddoppio del PSA accelera o se il paziente sviluppa una malattia metastatica (come evidenziato da una scansione ossea positiva) o diventa sintomatico a causa della progressione locale (uscita della vescica o ostruzione ureterale) o dolore osseo secondario alle metastasi. Se viene scelta una terapia di privazione precoce degli androgeni, è possibile utilizzare la monoterapia con orchiectomia bilaterale o un agonista LHRH o un blocco androgeno combinato., Nuovi agenti, come finasteride e flutamide, hanno anche dimostrato di ridurre il PSA in questo sottoinsieme di pazienti con meno effetti collaterali rispetto alla terapia standard.

Conclusioni

Il PSA sierico deve diventare non rilevabile dopo prostatectomia radicale per adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato e deve diventare non rilevabile o raggiungere un basso livello basale continuo dopo radioterapia. Circa il 23% degli uomini sperimenterà un fallimento del PSA a 10 anni dopo la prostatectomia radicale., Inoltre, circa il 38% degli uomini sperimenterà un aumento dei livelli di PSA dopo la radioterapia a 3 anni di follow-up.

Pertanto, un aumento asintomatico del PSA dopo terapia con prostatectomia radicale o radioterapia deve essere attentamente valutato. Un aumento del PSA dopo una forma di terapia definitiva è un’indicazione di recidiva e/o progressione della malattia. La domanda importante a cui rispondere è se la ricorrenza è locale, regionale o metastatica., Le opzioni terapeutiche devono essere considerate su base individuale, a seconda della probabilità che la ricorrenza sia locale o metastatica.

In alcuni casi, la recidiva locale può essere curabile con la terapia adiuvante. Va sottolineato che i pazienti che hanno subito prostatectomia radicale potenzialmente curativa o radioterapia sono a rischio molto più elevato di complicanze da terapia di salvataggio. I tassi di cura sono anche eccezionalmente bassi nei gruppi sottoposti a trattamento di salvataggio.

La terapia ormonale è efficace nel ridurre i valori di PSA in questi gruppi., Tuttavia, non è chiaro se la terapia precoce offra un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla terapia ritardata. Nei pazienti con malattia metastatica, diversi studi hanno dimostrato un vantaggio del blocco androgeno combinato rispetto alla monoterapia per quanto riguarda il tempo di progressione e sopravvivenza.

I pazienti con PSA ascendente asintomatico a seguito di prostatectomia radicale o radioterapia rimangono una sfida. Si spera che ulteriori miglioramenti nella stadiazione del pretrattamento e nei progressi tecnologici diminuiranno l’incidenza di un PSA asintomatico in aumento in futuro.

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