pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
l’activation persistante des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) du système nerveux central par l’acide aminé excitateur glutamate a été supposée contribuer à la symptomatologie de la maladie d’Alzheimer. La mémantine est postulée pour exercer son effet thérapeutique par son action en tant qu’antagoniste non compétitif (à canal ouvert)des récepteurs NMDA d’affinité faible à modérée qui se lie préférentiellement aux canaux cationiques opérés par NMDAreceptor., Il n’y a aucune preuve que la mémantine prévientou ralentit la neurodégénérescence chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
pharmacodynamique
la mémantine a montré une faible affinité tonégligible pour les récepteurs GABA, benzodiazépine, dopamine, adrénergiques, histamine et glycine et pour les canaux Ca2+, Na+ ou K+ voltage-dépendants.La mémantine a également montré des effets antagonistes au niveau du récepteur 5HT3 avec un pouvoir similaire à celui du récepteur NMDA et a bloqué les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine avec un sixième à un dixième de la puissance.,
des études In vitro ont montré que la mémantine n’affecte pas l’inhibition réversible de l’acétylcholinestérase par le donépézil,la galantamine ou la tacrine.
pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, la mémantine est fortement absorbée avec des concentrations maximales atteintes en environ 3 à 7 heures. La mémantine a une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques. La nourriture n’a aucun effet surl’absorption de la mémantine.
Distribution
Le volume moyen de distribution de la mémantine est de 9-11 L / kget la liaison aux protéines plasmatiques est faible (45%).,
métabolisme
la mémantine subit un métabolisme hépatique partiel. Le système enzymatique microsomique CYP450 hépatique ne joue pas de rôle significatif dans le métabolisme de la mémantine.
Elimination
la mémantine est excrétée principalement (environ 48%) dans l’urine et a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 60 à 80 heures.
le reste est converti principalement en trois polarmétabolites qui possèdent une activité antagoniste minimale des récepteurs NMDA: le conjugué alors glucuronide, la 6-hydroxy-mémantine et la 1-nitroso-désaminée., Un total de 74% de la dose administrée est excrété sous forme de somme du médicament parent et du conjugué Nglucuronide. La clairance rénale implique une sécrétion tubulaire active modérée par une réabsorption tubulaire dépendante du pH.
pharmacocinétique dans des Populations spécifiques
sexe
Après l’administration de doses multiples de NAMENDA 20 mg chaque jour, les femmes avaient une exposition environ 45% plus élevée que les hommes, mais il n’y avait aucune différence dans l’exposition lorsque le poids corporel était pris en compte.
personnes âgées
la pharmacocinétique de NAMENDA chez les sujets jeunes et âgés est similaire.,
insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la mémantine a été évaluée à la suite d’une administration orale unique de 20 mg de HCL de mémantine chez 8 sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, CLcr, > 50 – 80 mL/min), 8 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr 30 – 49 mL/min), 7 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 5 – 29 ml/min) et 8 sujets sains (clcr > 80 ml/min)correspondaient aussi étroitement que possible selon l’âge, le poids et le sexe aux sujets présentant une déficience rénale., L’ASC0 – ∞ moyenne a augmenté de 4%, 60% et 115% chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets en bonne santé. La demi-vie d’élimination terminale a augmenté de 18%, 41% et 95% chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets sains.
aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée. La posologie doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère .,
insuffisance hépatique
la pharmacocinétique de la mémantine a été évaluée à la suite de l’administration de doses orales uniques de 20 mg chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh, score 7-9) et 8 sujets dont l’âge, le sexe et le poids étaient appariés aux sujets présentant une insuffisance hépatique. Aucune modification de l’exposition à la mémantine (sur la base de la Cmax et de l’ASC) n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains. Cependant, la demi-vie d’élimination terminale a augmenté d’environ 16% chez les sujets présentant une déficience hépatique modérée par rapport aux sujets sains., Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La mémantine doit être administrée avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère car la pharmacocinétique de la mémantine n’a pas été évaluée dans cette population.
Interactions médicamenteuses
utilisation avec des inhibiteurs de la cholinestérase
la Coadministration de la mémantine avec le HCl, inhibiteur de L’AChE, n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des composés.De plus, la mémantine n’a pas affecté l’inhibition de L’AChE par le donépézil., Au cours d’une étude clinique contrôlée de 24 semaines chez des patients atteints de la maladie de zheimer modérée à sévère, le profil des effets indésirables observé avec une association denamenda et de donépézil était similaire à celui du donépézil seul.
effet de NAMENDA sur le métabolisme d’autres médicaments
des études in vitro menées avec des substrats marqueurs des enzymes CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, 2E1, -3A4) ont montré une inhibition minimale de ces enzymes par la mémantine., De plus, des études in vitro indiquent qu’à des concentrations supérieures à celles associées à l’efficacité, la mémantine ne produit pas les isozymes du cytochrome P450 CYP1A2,- 2C9,- 2E1 et-3A4/5. Les interactions nopharmacocinétiques avec les médicaments métabolisés par ces enzymes sont attendues.
Les études pharmacocinétiques ont évalué le potentiel d’interaction de la démantine avec la warfarine et le buproprion. La mémantine n’affecte pas la pharmacocinétique du buproprion, substrat du CYP2B6, ni de son hydroxybuproprion à base de méthabolite., De plus, la mémantine n’a pas affecté la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine, telles qu’évaluées par l’INR prothrombine.
effet d’autres médicaments sur NAMENDA
la mémantine est principalement éliminée par voie rénale, et les médicaments qui sont des substrats et / ou des inhibiteurs du système CYP450 ne devraient pas altérer le métabolisme de la mémantine.,
médicaments éliminés par des mécanismes rénaux
comme la mémantine est éliminée en partie par sécrétion tubulaire,la coadministration de médicaments utilisant le même système cationique rénal, y compris l’Hydrochlorothiazide (HCTZ), le triamtérène (TA), la metformine, la cimétidine,la ranitidine, la quinidine et la nicotine, pourrait potentiellement entraîner une altération des niveaux plasmatiques des deux agents. Cependant, la coadministration de NAMENDA et HCTZ / TA n’a pas affecté la biodisponibilité de la mémantine ou de L’TA, et la biodisponibilité du HCTZ a diminué de 20%., En outre, la coadministration de la mémantine avec le médicament antihyperglycémique Glucovance® (glyburide et metformine HCl) n’a pasaffecté la pharmacocinétique de la mémantine, de la metformine et du glyburide. De plus,la mémantine n’a pas modifié l’effet hypoglycémiant sérique de Glucovance®, indiquant l’absence d’interaction pharmacodynamique.
médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
étant donné que la liaison aux protéines plasmatiques de la mémantine est faible(45%), une interaction avec des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques, tels que la warfarine et la digoxine, est peu probable.,
toxicologie et/ou pharmacologie animales
la mémantine a induit des lésions neuronales (vacuolations et nécrose) dans les cellules multipolaires et pyramidales des couches corticales III et IV Des néocortices cingulaires postérieurs et rétrospléniaux chez le rat, semblables à celles qui sont connues chez les rongeurs ayant reçu d’autres récepteurs NMDA. Des lésions ont été observées après une dose unique de mémantine., Dans une étude chez laquelle des rats ont reçu des doses orales quotidiennes de mémantine pendant 14 jours, la dose sans effet pour la nécrose neuronale était 6 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme de 20 mg/jour sur une base mg/m2
dans les études de neurotoxicité aiguë et à doses répétées chez les femelles, l’administration orale de mémantine et de donépézil en association a entraîné une augmentation de l’incidence, de la sévérité et de la distribution de la neurodégénérescence par rapport à la mémantine seule. Les taux sans effet de l’Association ont été associés à des expositions plasmatiques cliniquement pertinentes à la mémantine et au donépézil.,
La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
études cliniques
Les études cliniques d’efficacité décrites ci-après ont été menées avec NAMENDA comprimés et non avec NAMENDA solution buvable; cependant,la bioéquivalence de NAMENDA solution buvable avec NAMENDA comprimés a été démontrée.,
L’efficacité de NAMENDA en tant que traitement pour les patientsavec la maladie D’Alzheimer modérée à sévère a été démontrée dans 2 études cliniques randomisées,en double aveugle, contrôlées versus placebo (études 1 et 2) menées aux États-Unis qui ont évalué à la fois la fonction cognitive et la fonction quotidienne. L’âge moyen des patients participant à ces deux essais était de 76 ans avec une fourchette de 50 à 93 ans. Environ 66% des patients étaient des femmes et 91% des patients étaient de race blanche., Une troisième étude (étude 3), réalisée en Lettonie, a inclus des patients atteints de démence sévère, mais n’a pas évalué la fonction cognitive en tant que critère d’évaluation prévu. Mesures des résultats de l’étude: dans chaque étude américaine, L’efficacité de NAMENDA a été déterminée à la fois à l’aide d’un instrument conçu pour évaluer la fonction globale par le biais d’une évaluation liée aux aidants naturels et d’un instrument qui mesure la cognition. Les deux études ont montré que les patients sous NAMENDA ont connu une amélioration significative des deux mesures par rapport au placebo.,
la fonction quotidienne a été évaluée dans les deux études à l’aide de l’étude coopérative modifiée sur la maladie d’Alzheimer-inventaire des activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL). L’ADCS-ADL consiste en une batterie complète de questions ADLUTILISÉ pour mesurer les capacités fonctionnelles des patients. Chaque élément ADL est notédu plus haut niveau de performance indépendante à la perte complète. L’enquêteur effectue l’inventaire en interrogeant un soignant familier avec le comportement du patient., Un sous-ensemble de 19 éléments, y compris les évaluations de la capacité du patient à manger, à s’habiller, à se baigner, à téléphoner, à voyager, à magasiner et à effectuer d’autres tâches ménagères, a été validé pour l’évaluation des patients atteints de démence modérée à sévère. Il s’agit de l’ADCS-ADL modifié, qui a une plage de score de 0 à 54, les scores inférieurs indiquant une plus grande impairment fonctionnel.,
la capacité de NAMENDA à améliorer la performance cognitive a été évaluée dans les deux études avec la batterie de déficience sévère (SIB), un instrument multi-item qui a été validé pour l’évaluation de la fonction cognitive des patients hospitalisés atteints de démence modérée à sévère. Le SIB examine certains aspects de la performance cognitive, y compris les éléments de l’attention, de l’orientation, du langage,de la mémoire, de la capacité visuospatiale, de la construction, de la praxis et de l’interaction sociale. La plage de notation de TheSIB est de 0 à 100, avec des scores plus faibles indiquant une plus grande déficience cognitive.,
Etude 1 (Étude de vingt-huit semaines)
dans une étude d’une durée de 28 semaines, 252 patients présentant une maladie d’Alzheimer probable modérée à sévère (diagnostiquée selon les critères DSM-IV et nincds-ADRDA, avec des scores mini-examen de l’état Mental ≥ 3 et ≤ 14 et des stades de détérioration globale Pour les patients randomisés pour NAMENDA, le traitement a été initié à 5 mg une fois par jour et augmenté chaque semaine de 5 mg/jour en doses fractionnées à une dose de 20 mg/jour (10 mg deux fois par jour).,
effets sur L’ADCS-ADL
La Figure 1 montre l’évolution temporelle du changement de base dans le score ADCS-ADL pour les patients des deux groupes de traitement complétant les 28 semaines de l’étude. À 28 semaines de traitement, la différence moyenne dans les scores de changement ADCS-ADL pour les patients traités par NAMENDA par rapport aux patients sous placebo était de 3,4 unités. En utilisant une analyse basée sur tous les patients et en faisant avancer leur dernière observation de l’étude (analyse LOCF),le traitement par NAMENDA était statistiquement significativement supérieur au placebo.,
Figure 1: évolution temporelle du score ADCS-ADL par rapport aux valeurs initiales chez les patients ayant terminé 28 semaines de traitement.
La Figure 2 montre les pourcentages cumulatifs des patients de chacun des groupes de traitement qui avaient atteint au moins le changement de L’ADCS-ADL montré sur l’axe des x., Les courbes montrent que les patients assignés à NAMENDA et au placebo ont un large éventail de réponses et montrent généralement une détérioration (un changement négatif de L’ADCS-ADL par rapport à la ligne de conduite), mais que le groupe NAMENDA est plus susceptible de montrer une baisse plus faible ou une amélioration. (Dans un affichage de distribution cumulative, une courbe pour un traitement efficace serait décalée vers la gauche de la courbe pour le placebo, tandis qu’un traitement efficace ou délétère serait superposé ou décalé vers la droite de la courbe pour le placebo).,
Figure 2: Pourcentage cumulatif de patients ayant terminé 28 semaines de traitement en double aveugle avec des changements spécifiques par rapport aux valeurs initiales dans les scores ADCS-ADL.
effets sur le SIB
La Figure 3 montre le parcours temporel pour le changement par rapport à la ligne de base dans le score SIB pour les deux traitements groupes au cours des 28 semaines de l’étude. À 28 semaines de traitement, la différence moyenne dans les scores SIBchange pour les patients traités par NAMENDA par rapport aux patients onplacebo était de 5,7 unités., En utilisant une analyse LOCF, le traitement par NAMENDA étaitstatistiquement significativement supérieur au placebo.
Figure 3: évolution temporelle du score SIB par rapport aux valeurs initiales pour les patients ayant terminé 28 semaines de traitement.
La Figure 4 montre les pourcentages cumulatifs des patients de chaque groupe de traitement qui avaient atteint au moins la mesure de la variation du score SIB indiqué sur le axe X., Les courbes montrent que les patients assignés à NAMENDA et au placebo ont un large éventail de réponses et montrent généralement une détérioration, mais que le groupe NAMENDA est plus susceptible de montrer un déclin plus faible ou une amélioration.
Figure 4: Pourcentage cumulatif de patients ayant terminé 28 semaines de traitement en double aveugle avec des changements spécifiques par rapport aux valeurs initiales des scores SIB.,
Etude 2 (Étude de vingt-quatre semaines)
dans une étude de 24 semainesdurée, 404 patients avec maladie d’Alzheimer probable modérée à sévère(diagnostiquée selon les critères nincds-adrda, avec des scores de mini-examen de l’état mental ≥ 5 et ≤ 14) qui avaient été traités par donépézil pendant au moins 6 mois et qui avaient reçu une dose stable de donépézil pendant les 3 derniers mois ont été randomisés dans Namenda ou un placebo tout en recevant donépézil., Pour les patients randomisés à NAMENDA, le traitement a été initié à 5 mg une fois par jour et augmenté chaque semaine de 5 mg/jour en doses fractionnées à une dose de 20 mg/jour (10 mg deux fois par jour).
effets sur L’ADCS-ADL
La Figure 5 montre le parcours temporel de la variation du score ADCS-ADL par rapport aux valeurs initiales pour les deux groupes de traitement au cours des 24 semaines de l’étude. À 24 semaines de traitement, la différence moyenne entre les scores de changement ADCS-ADL pour les patients traités par NAMENDA/donépézil(traitement combiné) et les patients sous placebo/donépézil(monothérapie) était de 1,6 unité., En utilisant une analyse LOCF, le traitement par NAMENDA / donépézil était statistiquement significativement supérieur au placebo / donépézil.
Figure 5: évolution temporelle par rapport à la valeur initiale du score ADCS-ADL pour les patients ayant terminé 24 semaines de traitement.
La Figure 6 montre les pourcentages cumulatifs des patients de chacun des groupes de traitement qui avaient atteint au moins la mesure D’amélioration dans les ADC-ADL montré sur l’axe X., Les études montrent que les patients assignés à NAMENDA / donépézil et àplacebo/donépézil ont un large éventail de réponses et montrent généralement une détérioration, mais que le groupe NAMENDA / donépézil est plus susceptible de montrer un déclin ou une amélioration plus faible.
Figure 6: pourcentage cumulatif de patients ayant terminé 24 semaines de traitement en double aveugle avec des changements spécifiques par rapport aux valeurs initiales dans les scores ADCS-ADL.,
effets sur le SIB
La Figure 7 montre le parcours temporel pour le changement de la ligne de base dans le score SIB pour les deux groupes de traitement au cours des24 semaines de l’étude. À 24 semaines de traitement, la différence moyenne des scores SIBchange pour les patients traités par NAMENDA/donépézil par rapport aux patients sous placebo/donépézil était de 3,3 unités. En utilisant une analyse LOCF, le traitement par NAMENDA / donépézil était statistiquement significativement supérieur à toplacebo / donépézil.,
Figure 7: évolution temporelle du score SIB par rapport aux valeurs initiales pour les patients ayant terminé 24 semaines de traitement.
La Figure 8 montre les pourcentages cumulatifs des patients de chaque groupe de traitement qui avaient atteint au moins la mesure d’amélioration du score SIB indiqué sur le l’axe des abscisses., Les courbes montrent que les deux patients assignés à NAMENDA / donépézil et placebo / donépézil ont un large éventail de réponses, mais que le groupe NAMENDA/donépézil est plus susceptible de montrer une amélioration ou un déclin plus faible.
Figure 8: pourcentage cumulatif de patients ayant terminé 24 semaines de traitement en double aveugle avec des changements spécifiques par rapport aux valeurs initiales des scores SIB.,
étude 3 (étude de douze semaines)
dans une étude en double aveugle d’une durée de 12 Semaines, menée dans des maisons de retraite en Lettonie, 166 patients avecdementia selon le DSM-III-R, un score mini-examen de l’état mental de<10, et une échelle de détérioration globale stadification de 5 à 7 ont été randomisés en eithernamenda ou placebo. Pour les patients randomisés pour NAMENDA, le traitement a été initié à 5 mg une fois par jour et augmenté à 10 mg une fois par jour après 1 semaine., Les principales mesures d’efficacité étaient la sous-échelle de dépendance aux soins de L’échelle de notation comportementale pour les Patients gériatriques (BGP), une mesure de la fonction quotidienne, et L’Impression globale aclinique du changement (CGI-C), une mesure de l’effet clinique global. Aucune mesure valide de la fonction cognitive n’a été utilisée dans cette étude. Une différence de traitement statistiquement significative à 12 semaines qui a favorisé le placebo NAMENDAover a été observée sur les deux mesures d’efficacité primaires., Étant donné que les patients traités étaient un mélange de la maladie d’Alzheimer et de la démence vasculaire, une tentative a été faite pour distinguer les deux groupes et tous les patients ont ensuite été désignés comme ayant une démence vasculaire ou la maladie d’Alzheimer, en fonction de leurs scores sur L’échelle ischémique de Hachinski à l’entrée de l’étude. Seulement environ 50% des patients avaient une tomographie informatisée du cerveau. Pour le sous-ensemble désigné de la maladie d’Alzheimer d’ashaving, un effet statistiquement significatif de traitement de NAMENDA au-dessus du placebo à 12 semaines a été observé sur le BGP et le CGI-C.