FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

È stato ipotizzato che l’attivazione persistente dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) del sistema nervoso centrale da parte dell’aminoacido eccitatorio glutammato contribuisca alla sintomatologia della malattia di Alzheimer. Memantina è postulato per esercitare il suo effetto terapeutico attraverso la sua azione come un basso a moderata affinità non competitivo (canale aperto)antagonista del recettore NMDA che si lega preferenzialmente ai canali cationici NMDAreceptor-operati., Non ci sono prove che la memantina prevengao rallenta la neurodegenerazione nei pazienti con malattia di Alzheimer.

Farmacodinamica

Memantina ha mostrato una bassa affinità tonegligibile per i recettori GABA, benzodiazepina, dopamina, adrenergici, istamina e glicina e per i canali Ca2+, Na+ o K+ voltaggio-dipendenti.Memantina ha anche mostrato effetti antagonistici sul recettore 5HT3 con una potenza simile a quella per il recettore NMDA e ha bloccato i recettori nicotinici dell’acetilcolina con un sesto – un decimo della potenza.,

Studi in vitro hanno dimostrato che memantina non influenza l’inibizione reversibile dell’acetilcolinesterasi da parte di donepezil,galantamina o tacrina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale memantina è fortemente assorbita con concentrazioni di picco raggiunte in circa 3-7 ore. Memantina ha una farmacocinetica lineare nell ‘ intervallo di dosaggio terapeutico. Il cibo non ha alcun effettol’assorbimento di memantina.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di memantina è di 9-11 L / kgeil legame alle proteine plasmatiche è basso (45%).,

Metabolismo

Memantina subisce un parziale metabolismo epatico. Ilsistema enzimatico microsomiale epatico CYP450 non svolge un ruolo significativo nelmetabolismo della memantina.

Eliminazione

La memantina viene escreta prevalentemente (circa il 48%) immutatain urina e ha un’emivita di eliminazione terminale di circa 60-80 ore.

Il resto viene convertito principalmente in tre polarmetaboliti che possiedono un’attività antagonistica minima del recettore NMDA: coniugato di glucuronide, 6-idrossi memantina e 1-nitroso-deaminatedmemantina., Un totale del 74% della dose somministrata viene escreto come somma dila droga madre e il coniugato Nglucuronide. La clearance renale comporta una secrezione tubulare attiva moderata dal riassorbimento tubulare dipendente dal pH.

Farmacocinetica in popolazioni specifiche

Sesso

In seguito alla somministrazione di dosi multiple di NAMENDA 20 mg ogni giorno, le femmine avevano circa il 45% di esposizione più alta rispetto ai maschi, ma non c’era differenza nell’esposizione quando si teneva conto del peso corporeo.

Anziani

La farmacocinetica di NAMENDA nei soggetti giovani e anziani è simile.,

Compromissione Renale

Memantine farmacocinetica sono stati valutati followingsingle somministrazione orale di 20 mg di memantina HCl in 8 soggetti con lieve renalimpairment (clearance della creatinina, la CLcr, > 50 – 80 mL/min), 8 soggetti withmoderate insufficienza renale (CLcr 30 – 49 mL/min), 7 soggetti con grave renalimpairment (CLcr 5 – 29 mL/min) e 8 soggetti sani (CLcr > 80 mL/min)corrisponda quanto più possibile dall’età, peso e sesso a soggetti withrenal perdita di valore., L’AUC0 – ∞ media è aumentata del 4%, 60% e 115% nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. L ‘ emivita di eliminazione terminale è aumentata del 18%, 41% e 95% nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani.

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata. Il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti congrave insufficienza renale .,

Compromissione epatica

La farmacocinetica di memantina è stata valutata in seguito alla somministrazione di dosi orali singole da 20 mg in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh, punteggio 7-9) e in 8 soggetti che corrispondevano all’età, al sesso e al peso rispetto ai soggetti con compromissione epatica. Non è stata osservata alcuna variazione nell’esposizione a memantina (in base alla Cmax e all’AUC) nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l ‘ emivita di eliminazione terminale è aumentata di circa il 16% nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani., Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Memantina Deve essere somministrata con cautela a pazienti con grave compromissione epatica, in quanto la farmacocinetica di memantina non è stata valutata in quellapopolazione.

Interazioni farmaco-farmaco

Uso con inibitori della colinesterasi

La somministrazione concomitante di memantina con ACHE inhibitordonepezil HCl non ha influenzato la farmacocinetica di entrambi i composti.Inoltre, memantina non ha influenzato l ‘inibizione dell’ AChE da parte di donepezil., In uno studio clinico controllato di 24 settimane in pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave, il profilo degli eventi avversi osservato con una combinazione diNAMENDA e donepezil è stato simile a quello del solo donepezil.

Effetto di NAMENDA sul metabolismo di altri farmaci

Studi in vitro condotti con substrati marker di enzimi CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, 2E1, -3A4) hanno mostrato un’inibizione minima di questi enzimi da parte di memantina., Inoltre, studi in vitro indicano che a concentrazioni superiori a quelle associate all’efficacia, memantina non induce gli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, -2C9, -2E1 e-3A4/5. Le interazioni nofarmacocinetiche con farmaci metabolizzati da questi enzimi sonoaspettato.

Studi di farmacocinetica hanno valutato il potenziale dimemantina per l’interazione con warfarin e buproprion. Memantina non ha influenzato la farmacocinetica del substrato del CYP2B6 buproprion o del suometabolite hydroxybuproprion., Inoltre, memantina non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin come valutato dall’INR della protrombina.

Effetto di altri farmaci su NAMENDA

La memantina è prevalentemente eliminata per via renale e non si prevede che i farmaci che sono substrati e / o inibitori del sistema CYP450 alterino il metabolismo della memantina.,

Farmaci Eliminati per via Renale Meccanismi

Perché memantine viene eliminato in parte da secrezione tubulare,la somministrazione concomitante di farmaci che utilizzano la stessa renale cationici sistema, includinghydrochlorothiazide (HCTZ), triamterene (TA), metformina, cimetidina,ranitidina, chinidina, e la nicotina, potrebbe potenzialmente risultare alterato plasmalevels di entrambi gli agenti. Tuttavia, la somministrazione concomitante di NAMENDA e HCTZ/TA non ha influito sulla biodisponibilità di memantina o TA e la biodisponibilità di HCTZ è diminuita del 20%., Inoltre, la somministrazione concomitante di memantina con il farmaco antiiperglicemico Glucovance® (gliburide e metformina HCl) non ha influito sulla farmacocinetica di memantina, metformina e gliburide. Inoltre, memantina non ha modificato l’effetto ipoglicemizzante di Glucovance®, indicando l’assenza di un’interazione farmacodinamica.

Farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche

Poiché il legame alle proteine plasmatiche di memantina è basso(45%), è improbabile un’interazione con farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche, come warfarin e digossina.,

Tossicologia e/o farmacologia animale

La memantina ha indotto lesioni neuronali (vacuolazione e necrosi) nelle cellule multipolari e piramidali negli strati corticali III e IV del cingolato posteriore e dei neocortici retrospleniali nei ratti, simili a quelle che sono note nei roditori trattati con altri recettori NMDA. Le lesioni sono state osservate dopo una singola dose di memantina., In uno studio inwhich ratti sono stati dati giornaliera per via orale di dosi di memantina per 14 giorni, il no-effectdose per necrosi neuronale è stato 6 volte la massima dose raccomandata nell’uomo di 20 mg al giorno su una base mg/m2

In acuto e a dosi ripetute studi di neurotossicità in femalerats, la somministrazione orale di memantina e del donepezil in combinazione, ha provocato inincreased incidenza, la gravità e la distribuzione di neurodegenerazione comparedwith memantine da solo. I livelli senza effetto della combinazione sono stati associati ad esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti di memantina e donepezil.,

La rilevanza di questi risultati per l ‘ uomo non è nota.

Studi clinici

Gli studi clinici di efficacia descritti di seguito sono stati condotti con NAMENDA compresse e non con NAMENDA soluzione orale; tuttavia,è stata dimostrata la bioequivalenza di NAMENDA soluzione orale con NAMENDA compresse.,

L’efficacia di NAMENDA come trattamento per i pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave è stata dimostrata in 2 studi clinici randomizzati,in doppio cieco, controllati con placebo (Studi 1 e 2) condotti negli Stati Uniti che hanno valutato sia la funzione cognitiva che la funzione quotidiana. L’età media dei pazienti che hanno partecipato a questi due studi era 76con un intervallo di 50-93 anni. Circa il 66% dei pazienti era di sesso femminile e il 91% era caucasico., Un terzo studio (Studio 3), condotto in Lettonia,ha arruolato pazienti con demenza grave, ma non ha valutato la funzione cognitiva come endpoint pianificato. Misure di risultato dello studio: in ogni studio statunitense, l’efficacia di NAMENDA è stata determinata utilizzando sia uno strumento progettato per valutare la funzione generale attraverso la valutazione correlata al caregiver, sia uno strumento che misura la cognizione. Entrambi gli studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con NAMENDA hanno mostrato un miglioramento significativo di entrambe le misure rispetto al placebo.,

La funzione giorno per giorno è stata valutata in entrambi gli studi utilizzando lo studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer modificata-Attività dell’inventario della vita quotidiana (ADCS-ADL). L’ADCS-ADL consiste in una batteria completa di domande adlutilizzato per misurare le capacità funzionali dei pazienti. Ogni articolo ADL è valutato dal più alto livello di prestazioni indipendenti per completare la perdita. L’investigatore esegue l’inventario intervistando un caregiver familiare con il comportamento del paziente., Un sottoinsieme di 19 articoli, comprese le valutazioni della capacità del paziente di mangiare, vestirsi, fare il bagno, telefonare, viaggiare, fare acquisti e svolgere altre faccende domestiche è stato convalidato per la valutazione dei pazienti con demenza da moderata a grave. Questo è l’ADCS-ADL modificato, che ha un scoringrange da 0 a 54, con i punteggi più bassi che indicano una maggiore funzionalimpairment.,

La capacità di NAMENDA di migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata in entrambi gli studi con la Severe Impairment Battery (SIB), uno strumento multi-item che è stato convalidato per la valutazione della funzione cognitiva in pazienti con demenza da moderata a grave. Il SIB esamina gli aspetti selezionati della performance cognitiva, inclusi elementi di attenzione, orientamento,linguaggio, memoria, capacità visuospaziale, costruzione, prassi e interazione sociale. L’intervallo di punteggio di TheSIB va da 0 a 100, con punteggi più bassi che indicano una compromissione cognitiva maggiore.,

Studio 1 (Studio di ventotto settimane)

In uno studio della durata di 28 settimane, 252 pazienti con probabile malattia di Alzheimer da moderata a grave (diagnosticata con criteri DSM-IV e NINCDS-ADRDA, con punteggi Mini-Mental State Examination ≥ 3 e ≤ 14 e stadi della scala di deterioramento globale 5-6) sono stati randomizzati toNAMENDA o placebo. Per i pazienti randomizzati a NAMENDA, il trattamento è stato iniziato a 5 mg una volta al giorno e aumentato settimanalmente di 5 mg/die in dosi divise a una dose di 20 mg / die (10 mg due volte al giorno).,

Effetti sull’ADCS-ADL

La figura 1 mostra il corso temporale per il cambiamento dabaseline nel punteggio ADCS-ADL per i pazienti nei due gruppi di trattamentocompletando le 28 settimane dello studio. A 28 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi di variazione ADCS-ADL per i pazienti trattati con NAMENDA rispetto ai pazienti trattati con placebo è stata di 3,4 unità. Utilizzando un’analisi basata su tutti i pazienti e portando avanti l’ultima osservazione dello studio (analisi LOCF),il trattamento con NAMENDA è risultato statisticamente significativamente superiore al placebo.,

Figura 1: Decorso temporale del cambiamento rispetto al basale nel punteggio ADCS-ADL per i pazienti che hanno completato 28 settimane di trattamento.

la Figura 2 mostra la cumulativepercentages di pazienti provenienti da ciascuno dei gruppi di trattamento, che aveva raggiunto almeno il cambiamento dell’ADCS-ADL asse X., Le curve mostrano che entrambi i pazienti assegnati a NAMENDA e placebo hanno una vasta gamma di risposte e mostrano generalmente un deterioramento (una variazione negativa degli ADC-ADL rispetto alla linea di base), ma che il gruppo NAMENDA ha maggiori probabilità di mostrare un calo minore o un miglioramento. (In un display di distribuzione cumulativa, una curva per un trattamento efficace sarebbe spostata a sinistra della curva per il placebo, mentre un trattamento non efficace o deleterio sarebbe sovrapposto o spostato a destra della curva per il placebo).,

Figura 2: Percentuale cumulativa di pazienti che hanno completato 28 settimane di trattamento in doppio cieco con variazioni specifiche rispetto al basale nei punteggi ADCS-ADL.

Effetti sul SIB

la Figura 3 mostra l’ora coursefor il cambiamento dal basale in SIB punteggio per i due gruppi di trattamento, oltre the28 settimane di studio. A 28 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi di SIBchange per i pazienti trattati con NAMENDA rispetto ai pazienti trattati con onplacebo era di 5,7 unità., Utilizzando un’analisi LOCF, il trattamento con NAMENDA erastatisticamente significativamente superiore al placebo.

Figura 3: Decorso temporale del cambiamento rispetto al basale nel punteggio SIB per i pazienti che hanno completato 28 settimane di trattamento.

la Figura 4 mostra la cumulativepercentages di pazienti per ogni gruppo di trattamento, che aveva raggiunto almeno themeasure di modificare in SIB punteggio asse X., Le curve mostrano che entrambi i pazienti assegnati a NAMENDA e placebo hanno una vasta gamma di risposte e generalmente mostrano un deterioramento, ma che il gruppo NAMENDA ha maggiori probabilità di mostrare un minore declino o un miglioramento.

Figura 4: Percentuale cumulativa di pazienti che hanno completato 28 settimane di trattamento in doppio cieco con variazioni specifiche rispetto al basale nei punteggi SIB.,

Studio 2 (Venti-Quattro settimane di Studio)

In uno studio di 24 weeksduration, 404 pazienti con moderata a grave malattia di Alzheimer probabile(diagnosticata da NINCDS-ADRDA criteri, con Mini-Mental State Examination punteggi ≥ 5 e ≤ 14) che erano stati trattati con donepezil per almeno 6 mesi e che era stato su una dose stabile di donepezil per gli ultimi 3 monthswere randomizzati a NAMENDA o placebo, mentre ancora la ricezione di donepezil., Per i pazienti randomizzati a NAMENDA, il trattamento è stato iniziato a 5 mg una volta al giorno e aumentato settimanalmente di 5 mg/die in dosi divise a una dose di 20 mg/die (10 mg due volte al giorno).

Effetti sull’ADCS-ADL

La figura 5 mostra il decorso temporale della variazione rispetto al basale del punteggio ADCS-ADL per i due gruppi di trattamento nelle 24 settimane dello studio. A 24 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi di variazione ADCS-ADL per i pazienti trattati con NAMENDA/donepezil(terapia di associazione) rispetto ai pazienti trattati con placebo/donepezil(monoterapia) è stata di 1,6 unità., Utilizzando un’analisi LOCF, il trattamento con NAMENDA / donepezil è risultato superiore in modo statisticamente significativo al placebo / donepezil.

Figura 5: Decorso temporale del cambiamento rispetto al basale nel punteggio ADCS-ADL per i pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento.

la Figura 6 mostra la cumulativepercentages di pazienti provenienti da ciascuno dei gruppi di trattamento, che aveva raggiunto almeno la misura di miglioramento dell’ADCS-ADL asse X., Thecurves mostrano che entrambi i pazienti assegnati a NAMENDA/donepezil eplacebo/donepezil hanno una vasta gamma di risposte e generalmente mostrano un miglioramento, ma che il gruppo NAMENDA / donepezil ha maggiori probabilità di mostrare un minore declino o un miglioramento.

Figura 6: Percentuale cumulativa di pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento in doppio cieco con modifiche specifiche rispetto al basale nei punteggi ADCS-ADL.,

Effetti sul SIB

la Figura 7 mostra l’ora coursefor il cambiamento dal basale in SIB punteggio per i due gruppi di trattamento, oltre the24 settimane di studio. A 24 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi SIBchange per i pazienti trattati con NAMENDA/donepezil rispetto ai pazienti trattati con placebo/donepezil era di 3,3 unità. Utilizzando un’analisi LOCF, il trattamento con NAMENDA/donepezil è risultato superiore statisticamente significativamente a toplacebo / donepezil.,

Figura 7: Decorso temporale del cambiamento rispetto al basale nel punteggio SIB per i pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento.

la Figura 8 mostra la cumulativepercentages di pazienti per ogni gruppo di trattamento, che aveva raggiunto almeno themeasure di miglioramento in SIB punteggio asse X., Le curve mostrano cheentrambi i pazienti assegnati a NAMENDA / donepezil e placebo / donepezil hanno una vasta gamma di risposte, ma che il gruppo NAMENDA/donepezil ha maggiori probabilità di mostrare un miglioramento o un calo minore.

Figura 8: Percentuale cumulativa di pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento in doppio cieco con variazioni specifiche rispetto al basale nei punteggi SIB.,

Studio 3 (Dodici settimane di Studio)

In uno studio doppio-cieco di 12weeks durata, condotto in case di cura in Lettonia, 166 pazienti withdementia secondo il DSM-III-R, un Mini-Mental State Examination punteggio <10 e Deterioramento Globale Scala messa in scena di 5 a 7 sono stati randomizzati a eitherNAMENDA o placebo. Per i pazienti randomizzati a NAMENDA, il trattamento è stato iniziatoa 5 mg una volta al giorno e aumentato a 10 mg una volta al giorno dopo 1 settimana., Le misure di efficacia primaria erano la sottoscala di dipendenza da cura della scala di valutazione comportamentale per i pazienti geriatrici (BGP), una misura della funzione quotidiana e un’impressione globale clinica del cambiamento (CGI-C), una misura dell’effetto clinico generale. In questo studio non è stata utilizzata alcuna misura valida della funzione cognitiva. Su entrambe le misure primarie di efficacia è stata osservata una differenza di trattamento astatisticamente significativa a 12 settimane che favoriva il placebo di NAMENDAover., Poiché i pazienti trattati erano una miscela di malattia di Alzheimer e demenza vascolare, è stato fatto un tentativo di distinguere i due gruppi e tutti i pazienti sono stati successivamente designati come affetti da demenza vascolare o malattia di Alzheimer, in base ai loro punteggi sulla scala ischemica di Hachinski all’ingresso dello studio. Solo circa il 50% deli pazienti avevano tomografia computerizzata del cervello. Per il sottogruppo designato ashaving Morbo di Alzheimer, un effetto di trattamento statisticamente significativo che favorisce NAMENDA rispetto al placebo a 12 settimane è stato osservato sia sul BGP che sul CGI-C.