FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

Persistente de activare a sistemului nervos central N-metil-D-aspartat (NMDA) receptorii de aminoacid excitator glutamatul a fost emis ipoteza de a contribui la symptomatologyof boala Alzheimer. Memantina este postulat de a exercita sale terapeutice effectthrough acțiunea sa ca o mică până la moderată afinitate necompetitive (open-canal)antagonist al receptorilor NMDA care se leagă preferențial la NMDAreceptor-a operat de cationi canale., Nu există dovezi că memantina prevensor încetinește neurodegenerarea la pacienții cu boala Alzheimer.

Farmacodinamie

Memantină au scăzut tonegligible afinitate pentru GABA, benzodiazepine, dopamina, adrenergici, histaminergici și glicină receptori și pentru voltaj-dependente de Ca2+, Na+ sau K+ canale.Memantină arătat, de asemenea, efecte antagoniste la receptorilor 5HT3 cu un potencysimilar a receptorilor NMDA și a blocat receptorii nicotinici de acetilcolină cu o șesime de o zecime potența.,studiile in vitro au arătat că memantina nu afectează inhibarea reversibilă a acetilcolinesterazei de către donepezil, galantamină sau tacrină.

Farmacocinetica

Absorbție

după administrarea orală memantina este highlyabsorbed cu concentrații de vârf atins în aproximativ 3-7 ore. Memantina are farmacocinetica liniară pentru intervalul de doze terapeutice. Alimentele nu au efect asupraabsorbția memantinei.volumul mediu de distribuție al memantinei este de 9-11 L / kg, iar legarea de proteinele plasmatice este mică (45%).,metabolizare

Memantina suferă metabolizare hepatică parțială. Sistemul enzimatic hepatic microzomal CYP450 nu joacă un rol semnificativ în metabolizarea memantinei.

eliminare

Memantina se excretă predominant (aproximativ 48%) nemodificată în urină și are un timp de înjumătățire terminal prin eliminare de aproximativ 60-80 ore.

restul este convertit în primul rând la trei polarmetabolites care posedă minim receptorilor NMDA activitate antagonistă: atunci-glucuronid conjugat, 6-hidroxi memantină, și 1-nitrozo-deaminatedmemantine., Un total de 74% din doza administrată este excretată ca sumă a medicamentului de bază și a conjugatului Nglucuronid. Clearance-ul Renal implică o secreție tubulară activă moderată prin reabsorbție tubulară dependentă de pH.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți

Sex

în Urma administrării de doze multiple de NAMENDA 20 mgdaily, femelele au aproximativ 45% mai mare expunere decât masculi, dar nu a fost nodifference în expunerea atunci când greutatea corporală a fost luată în considerare.

vârstnici

farmacocinetica NAMENDA la tineri și vârstnici sunt similare.,

Insuficiență Renală

Memantină farmacocinetica au fost evaluate followingsingle administrarea orală a 20 mg memantină HCl în 8 subiecți cu insuficiență renalimpairment (clearance-ul creatininei, clearance-ul creatininei, > 50 – 80 mL/min), 8 subiecți withmoderate insuficiență renală (CLcr 30 – 49 mL/min), 7 subiecți cu insuficiență renalimpairment (CLcr 5 – 29 mL/min) și 8 subiecți sănătoși (CLcr > 80 mL/min)potrivit cât mai aproape posibil de vârsta, greutatea și sexul subiecților withrenal depreciere., ASC0 – ∞ mediu a crescut cu 4%, 60% și 115% la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și respectiv severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a crescut cu 18%, 41% și 95% la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv, severă, comparativ cu subiecții sănătoși.nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Dozajul trebuie redus la pacienții cuinsuficiență renală severă .,

Insuficiență Hepatică

Memantină farmacocinetica au fost evaluate următoarele theadministration de doze orale unice de 20 mg la 8 subiecți cu moderatehepatic depreciere (Clasa B Child-Pugh, scor 7-9) și 8 subiecți care wereage-, gen-, iar greutatea-adaptate la hepatică ușoară-tulburari de subiecte. Nu a existat nicio modificare a expunerii la memantină (pe baza Cmax și ASC) la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu subiecții sănătoși. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a crescut cu aproximativ 16% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu subiecții sănătoși., Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Memantina trebuie administrată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severădeoarece farmacocinetica memantinei nu a fost evaluată în această populație.

Interacțiunile medicament-Medicament

Utilizare cu Inhibitori de Colinesterază

administrarea Concomitentă de memantină cu Dureri inhibitordonepezil HCl nu a afectat farmacocinetica fie compus.În plus, memantina nu a afectat inhibarea durerii de către donepezil., În a24-săptămâna controlat studiu clinic la pacienții cu moderată până la severeAlzheimer boala, profilul reacțiilor adverse observate cu o combinație ofNAMENDA și donepezil a fost similară cu cea de donepezil singur.

Efect de NAMENDA asupra Metabolizării Altor Medicamente

studiile In vitro efectuate cu marker substraturi ofCYP450 enzime (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, 2E1, -3A4) a arătat minim inhibitionof aceste enzime de memantină., În plus, studiile in vitro indică faptul că atconcentrations depășesc pe cele asociate cu eficacitatea, memantină nu notinduce de izoenzimele citocromului P450 CYP1A2, -2C9, -2E1 și 3A4/5. Interacțiunile nofarmacocinetice cu medicamentele metabolizate de aceste enzime suntse așteaptă.

studiile farmacocinetice au evaluat potențialul dmemantinei de interacțiune cu warfarina și buproprion. Memantina nu a afectat farmacocinetica substratului CYP2B6 buproprion sau hidroxibuproprion metabolit al acestuia., În plus, memantina nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamica warfarinei, așa cum a fost evaluată prin INR de protrombină.

Efectul Altor Medicamente asupra NAMENDA

Memantina este eliminat predominant pe cale renală, și drugsthat sunt substraturi și/sau inhibitori ai citocromului p450 sistem nu sunt de așteptat toalter metabolismul de memantină.,

Medicamente Eliminate prin intermediul Mecanismelor Renale

Pentru memantină se elimină în parte prin secreție tubulară,administrarea concomitentă de medicamente care folosesc aceeași renală cationici sistem, includinghydrochlorothiazide (HCTZ), triamteren (TA), metformin, cimetidina,ranitidina, chinidină, și nicotină, ar putea duce la alterarea plasmalevels de ambii agenți. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de NAMENDA și HCTZ/TA a făcut notaffect biodisponibilitatea fie de memantină sau TA, și bioavailabilityof HCTZ a scăzut cu 20%., În plus, administrarea concomitentă de memantină cu theantihyperglycemic droguri Glucovance® (gliburidă și metformin HCl) a făcut notaffect farmacocinetica memantină, metformin și gliburidă. În plus,memantina nu a modificat efectul glucozei serice al Glucovance®, indicând absența unei interacțiuni farmacodinamice.deoarece legarea memantinei de proteinele plasmatice este scăzută(45%), este puțin probabilă o interacțiune cu medicamente care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, cum ar fi warfarina și digoxina.,

Toxicologie la Animale Și/Sau Farmacologie

Memantină induse leziunilor neuronale (vacuolizare și necroză) în multipolară și celulele piramidale corticale straturi III și IVof la cingular posterior și retrosplenial-neocortice la șobolani, similare către care sunt cunoscute să apară în rozătoare administrat alte NMDA receptorantagonists. Leziunile au fost observate după o singură doză de memantină., Într-un studiu încare șobolani s-au dat zilnică de doze orale de memantină pentru 14 zile, nu-effectdose de necroză neuronală a fost de 6 ori doza umană maximă recomandată de 20 mg/zi mg/m2

În acută și după doze repetate studii de neurotoxicitate în femalerats, administrarea orală de memantină și donepezil în combinație dus inincreased incidența, severitatea și distribuție de neurodegenerare comparativ cu memantină în monoterapie. Nivelurile fără efect ale asocierii au fost asociate cu expuneri plasmatice relevante clinic la memantină și donepezil.,relevanța acestor observații la om nu este cunoscută.

Studiile Clinice

studiile de eficacitate clinică descrisă mai jos wereconducted cu NAMENDA tablete și nu cu NAMENDA soluție orală; cu toate acestea,bioechivalența NAMENDA soluție orală cu NAMENDA tablete a beendemonstrated.,

eficacitatea NAMENDA ca un tratament pentru patientswith moderată până la severă a bolii Alzheimer a fost demonstrată în 2 studii clinice randomizate,dublu-orb, placebo-controlate studii clinice (Studiile 1 și 2) realizate în Statele Unite, care a evaluat atât funcția cognitivă și de zi cu dayfunction. Vârsta medie a pacienților care au participat la aceste două studii a fost de 76 de anicu un interval de 50-93 de ani. Aproximativ 66% dintre pacienți au fost de sex feminin și 91% dintre pacienți au fost caucazieni., Un al treilea studiu (Studiul 3), efectuat în Letonia, a înrolat pacienți cu demență severă, dar nu a evaluat funcția cognitivă ca obiectiv final planificat. Rezultatele studiului Măsuri: În fiecare studiu realizat în SUA, la effectivenessof NAMENDA a fost determinată utilizând atât un instrument conceput pentru a evalua overallfunction prin insotitor legate de evaluare, și un instrument care măsurile de cunoaștere. Ambele studii au arătat că pacienții care NAMENDA experimentat significantimprovement pe ambele măsuri, comparativ cu placebo.,funcția zilnică a fost evaluată în ambele studii utilizândstudiul cooperativ modificat pentru boala Alzheimer-activități ale inventarului zilnic (ADCS-ADL). ADCS-ADL constă dintr-o baterie completă de întrebări ADLUTILIZATE pentru a măsura capacitățile funcționale ale pacienților. Fiecare element ADL este evaluatde la cel mai înalt nivel de performanță independentă până la pierderea completă. Investigatorul efectuează inventarul prin intervievarea unui îngrijitor familiarizat cu comportamentul pacientului., Un subset din 19 elemente, inclusiv evaluări de thepatient capacitatea să mănânce, să se îmbrace, baie, telefon, călătorie, de cumpărături, și performother treburile casnice a fost validat pentru evaluarea pacienților withmoderate de demență severă. Acesta este ADCS-ADL modificat, care are un scoringrange de la 0 la 54, scorurile mai mici indicând o mai mare functionalimpairment.,

capacitatea de NAMENDA pentru a îmbunătăți cognitive performancewas evaluate în ambele studii cu Insuficiență Severă a Bateriei (SIB), un multi-iteminstrument care a fost validat pentru evaluarea funcției cognitive la pacienții cu demență moderată până la severă. SIB examinează aspectele selectate ale performanței cognitive, inclusiv elemente de atenție, orientare, limbă,memorie, capacitate visuospatială, construcție, praxis și interacțiune socială. Intervalul de notare al IB este de la 0 la 100, scorurile mai mici indicând o depreciere cognitivă mai mare.,

Studiul 1 (Douăzeci și Opt săptămâni de Studiu)

Într-un studiu de 28 de săptămâni, 252 de pacienți withmoderate la severă probabilă a bolii Alzheimer (diagnosticat prin DSM-IV andNINCDS-ADRDA criterii, cu Mini-Mental state examination scoruri ≥ 3 și ≤ 14 Globală și Deteriorarea Scară Etapele 5-6) au fost randomizați toNAMENDA sau placebo. Pentru pacienții randomizați la NAMENDA, tratamentul a fost initiatedat 5 mg o dată pe zi și crescută săptămânal cu 5 mg/zi în doze divizate la un doseof 20 mg/zi (10 mg de două ori pe zi).,

Efecte la ADCS-ADL

în Figura 1 este prezentată evoluția în timp pentru a schimba frombaseline în ADCS-ADL scorul pentru pacienții din cele două tratamentul groupscompleting la 28 de săptămâni de studiu. La 28 de săptămâni de tratament, meandifference în ADCS-ADL schimba scoruri pentru NAMENDA-tratat patientscompared la pacienții tratați cu placebo a fost de 3,4 unități. Folosind o analiză bazată petoți pacienții și efectuând ultima observație a studiului înainte (analiza LOCF),tratamentul NAMENDA a fost semnificativ statistic superior față de placebo.,figura 1: evoluția temporală a variației față de valoarea inițială a scorului ADCS-ADL la pacienții care au încheiat 28 săptămâni de tratament.

Figura 2 prezinta cumulativepercentages de pacienți din fiecare dintre grupurile de tratament, care au atins cel putin schimbarea în ADCS-ADL indicate pe axa X., Curbele arată că bothpatients atribuite NAMENDA și placebo au o gamă largă de răspunsuri andgenerally show deteriorare (o schimbare negativă în ADCS-ADL comparativ tobaseline), dar că NAMENDA grup este mult mai probabil să apară o mică declineor o îmbunătățire. (Într-un afișaj de distribuție cumulativă, o curbă pentru un tratament eficient ar fi deplasată spre stânga curbei pentru placebo, în timp ce un tratament ineficient sau dăunător ar fi suprapus sau mutat spre dreapta curbei pentru placebo).,figura 2: procent cumulativ de pacienți care au încheiat 28 de săptămâni de tratament dublu-orb cu modificări specifice față de momentul inițial ale scorurilor ADCS-ADL.

Efecte pe SIB

Figura 3 arată timpul coursefor modificarea față de valoarea inițială în SIB scorul pentru cele două grupuri de tratament peste the28 săptămâni de studiu. La 28 de săptămâni de tratament, adică diferența în SIBchange scoruri pentru NAMENDA pacienții tratați comparativ cu pacienții onplacebo a fost de 5,7 unități., Folosind o analiză LOCF, tratamentul NAMENDA a fostîn mod semnificativ superior comparativ cu placebo.Figura 3: Evoluția temporală a variației față de valoarea inițială a scorului SIB la pacienții care au încheiat 28 săptămâni de tratament.

Figura 4 arată cumulativepercentages de pacienți din fiecare grup de tratament care au obținut cel puțin themeasure de schimbare în SIB scor indicate pe axa X., Curbele arată că bothpatients atribuite NAMENDA și placebo au o gamă largă de răspunsuri andgenerally show deteriorare, dar că NAMENDA grup este mult mai probabil să showa declin mai mic sau o îmbunătățire.figura 4: procent cumulativ de pacienți care au încheiat 28 de săptămâni de tratament dublu-orb cu modificări specifice față de momentul inițial ale scorurilor SIB.,

Studiul 2 (Douăzeci și Patru de Săptămâni de Studiu)

Într-un studiu de 24 de weeksduration, 404 pacienții cu moderată până la severă probabilă a bolii Alzheimer(diagnosticat prin NINCDS-ADRDA criterii, cu Mini-Mental state examination scoruri ≥ 5 și ≤ 14) care au fost tratați cu donepezil pentru cel puțin 6 luni și care a fost cu o doză stabilă de donepezil pentru ultimii 3 monthswere randomizați pentru a NAMENDA sau placebo, în timp ce încă primirea de donepezil., Pacientii randomizati pentru a NAMENDA, tratamentul a fost inițiat la 5 mg o dată pe zi andincreased săptămânal de 5 mg/zi în doze divizate până la o doză de 20 mg/zi (10 mgtwice o zi).

Efecte la ADCS-ADL

Figura 5 arată timpul coursefor modificarea față de valoarea inițială în ADCS-ADL scorul pentru cele două tratamentul groupsover la 24 de săptămâni de studiu. La 24 de săptămâni de tratament, adică diferențăîn ADCS-ADL schimba scoruri pentru NAMENDA/pacienții tratați cu donepezil(terapie combinată), comparativ cu pacienții tratați cu placebo/donepezil(monoterapie) a fost de 1,6 unități., Folosind o analiză LOCF, tratamentul NAMENDA / donepezil a fost semnificativ statistic superior față de placebo / donepezil.figura 5: evoluția temporală a variației față de valoarea inițială a scorului ADCS-ADL la pacienții care au încheiat 24 săptămâni de tratament.

Figura 6 prezinta cumulativepercentages de pacienți din fiecare dintre grupurile de tratament, care au atins cel puțin măsura de îmbunătățire în ADCS-ADL indicate pe axa X., Thecurves arată că atât pacienții atribuite NAMENDA/donepezil andplacebo/donepezil au o gamă largă de răspunsuri și, în general, showdeterioration, dar că NAMENDA/donepezil grup este mult mai probabil pentru a arăta asmaller declin sau o îmbunătățire.

Figura 6: Cumulativepercentage de pacienți care au încheiat 24 de săptămâni de tratament dublu-orb cu specifiedchanges de bază în ADCS-ADL scoruri.,

Efecte pe SIB

Figura 7 arată timpul coursefor modificarea față de valoarea inițială în SIB scorul pentru cele două grupuri de tratament peste the24 săptămâni de studiu. La 24 săptămâni de tratament, diferența medie a scorurilor SIBchange pentru pacienții tratați cu NAMENDA / donepezil comparativ cu pacienții tratați cu placebo/donepezil a fost de 3,3 unități. Folosind o analiză LOCF, tratamentul NAMENDA / donepezil a fost semnificativ statistic superior toplacebo / donepezil.,Figura 7: evoluția temporală a variației față de valoarea inițială a scorului SIB la pacienții care au încheiat 24 săptămâni de tratament.

Figura 8 arată cumulativepercentages de pacienți din fiecare grup de tratament care au obținut cel puțin themeasure de îmbunătățire în SIB scor indicate pe axa X., Curbele arată thatboth pacienții atribuite NAMENDA/donepezil și placebo/donepezil au ogamă largă de răspunsuri, dar că NAMENDA/donepezil grup este mult mai probabil să showan imbunatatire sau un declin mai mic.figura 8: procent cumulativ de pacienți care au încheiat 24 de săptămâni de tratament dublu-orb cu modificări specifice față de momentul inițial ale scorurilor SIB.,

Studiul 3 (Douăsprezece Săptămâni de Studiu)

Într-un studiu dublu-orb de 12weeks durata, realizat în casele de ingrijire medicala din Letonia, 166 pacienți withdementia conform DSM-III-R, un Mini-Mental state examination scor de <10, Globală și Deteriorarea Scară de așteptare de la 5 la 7 au fost randomizați pentru a eitherNAMENDA sau placebo. Pentru pacienții randomizați la NAMENDA, tratamentul a fost initiatedat 5 mg o dată pe zi și crescută la 10 mg o dată pe zi, după 1 săptămână., La primaryefficacy măsuri au fost dependența de îngrijire subscala de Comportament RatingScale pentru Pacienții Vârstnici (BGP), o măsură de zi cu zi în funcție, și aClinical Impresie Globală de Schimbare (CGI-C), o măsură de ansamblu clinicaleffect. În acest studiu nu a fost utilizată nicio măsură validă a funcției cognitive. Astatistically semnificativă diferență de tratament la 12 săptămâni care au favorizat NAMENDAover placebo a fost văzut pe primar eficacitatea măsurilor., Pentru că patientsentered au fost un amestec de boala Alzheimer și demența vasculară, o attemptwas făcute pentru a distinge cele două grupuri și toți pacienții au fost mai târziu designatedas având oricare vasculare demența sau boala Alzheimer, pe baza theirscores pe Ischemic Hachinski Scară de la intrarea în studiu. Doar aproximativ 50% dinpacienții au avut tomografie computerizată a creierului. Pentru subset desemnat asemenea boala Alzheimer, o semnificativă statistic tratament effectfavoring NAMENDA față de placebo la 12 săptămâni a fost vazut pe ambele BGP și CGI-C.