Namenda (Português)

de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Persistente ativação do sistema nervoso central N-metil-D-aspartato (NMDA) por receptores de aminoácidos excitatórios glutamato tem sido levantada a hipótese de contribuir para a symptomatologyof a doença de Alzheimer. Postula-se que a memantina exerce o seu efeito terapêutico através da sua acção como antagonista dos receptores NMDA de baixa a moderada, de afinidade não competitiva (de canal aberto), que se liga preferencialmente aos canais de catião operados pelo Nmdareptor., Não há evidência de que o Preventor Memantina atrase a neurodegeneração em pacientes com doença de Alzheimer.a memantina demonstrou uma baixa afinidade tonegível para os receptores GABA, benzodiazepina, dopamina, adrenérgicos, histamina e glicina e para os canais Ca2+, na+ ou K+ dependentes da voltagem.A memantina demonstrou também efeitos antagónicos no receptor 5HT3 com uma potência semelhante à do receptor NMDA e bloqueou os receptores nicotínicos da acetilcolina com um sexto a um décimo da potência.,estudos In vitro demonstraram que a memantina não afecta a inibição reversível da acetilcolinesterase pelo donepezil,galantamina ou tacrina.farmacocinética

farmacocinética

absorção

após administração oral a memantina é altamente absorvida, atingindo concentrações máximas em cerca de 3-7 horas. Farmacocinética da memantina haslinear no intervalo da dose terapêutica. Os alimentos não têm efeito na absorção da memantina.distribuição

o volume médio de distribuição da memantina é de 9-11 L/kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).,a memantina sofre metabolismo hepático parcial. O sistema enzimático microssómico CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.eliminação

eliminação

memantina é excretada predominantemente (cerca de 48%) na urina não mudada e tem uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 60-80 horas.o restante é convertido principalmente em três polarmetabolitos que possuem actividade antagonística mínima do receptor NMDA: conjugado glucuronido, 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-desaminatimantina., Um total de 74% da dose administrada é excretada como a soma do fármaco original e do conjugado Nglucuronido. A depuração Renal envolve secreção activetubular moderada por reabsorção tubular dependente do pH.a farmacocinética do

em populações específicas

Sexo

após a administração de doses múltiplas de NAMENDA 20 mg, as mulheres tiveram uma exposição cerca de 45% mais elevada do que os homens, mas não houve diferença na exposição quando o peso corporal foi tomado em consideração.

idosos

a farmacocinética de NAMENDA em jovens e idosos é semelhante.,

insuficiência Renal

Memantine farmacocinética foram avaliados followingsingle a administração oral de 20 mg de memantina HCl em 8 assuntos com leve renalimpairment (a excreção de creatinina CLcr, > 50 – 80 mL/min), 8 temas withmoderate insuficiência renal (CLcr 30 – 49 mL/min), 7 indivíduos com grave renalimpairment (CLcr 5 – 29 mL/min) e 8 indivíduos saudáveis (CLcr > 80 mL/min)correspondentes, tanto quanto possível por idade, peso e sexo para os assuntos withrenal de imparidade., A AUC0-∞ média aumentou 4%, 60% e 115% em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A semi-vida de eliminação terminal aumentou 18%, 41% e 95% em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis.não se recomenda ajuste posológico em doentes com compromisso renal moderado e com leite. A posologia deve ser reduzida em doentes com compromisso renal perseverante .,a farmacocinética da memantina foi avaliada após a administração de doses orais únicas de 20 mg em 8 indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh Classe B, pontuação 7-9) e em 8 indivíduos com compromisso hepático, sexo e peso semelhante aos indivíduos com compromisso hepático. Não se verificou alteração na exposição à Memantina (com base na Cmáx e AUC) em indivíduos com compromisso hepático moderado em comparação com indivíduos saudáveis. No entanto, a semi-vida de eliminação terminal aumentou cerca de 16% em indivíduos com disfunção hepática moderada em comparação com indivíduos saudáveis., Não é recomendado qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Memantin deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático grave, uma vez que a farmacocinética da memantina não foi avaliada na população em causa.a administração concomitante de Memantina com o HCl inibidor da AChE inibitordonepezil não afectou a farmacocinética de nenhum dos compostos.Para além disso, a memantina não afectou a inibição da AChE pelo donepezil., Num estudo clínico controlado com a duração de 24 semanas em doentes com doença de severeAlzheimer moderada a grave, o perfil de acontecimentos adversos observado com uma associação denamenda e donepezil foi semelhante ao do donepezil em monoterapia.os estudos in vitro conduzidos com substratos marcadores das enzimas CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, 2E1, -3A4) demonstraram uma inibição mínima destas enzimas pela Memantina., Além disso, estudos in vitro indicam que as concentrações que excedem as associadas à eficácia, a memantina não induz as isoenzimas CYP1A2,- 2C9,- 2E1 e-3A4/5 do citocromo P450. Esperam-se interacções nofarmacocinéticas com fármacos metabolizados por estas enzimas.os estudos farmacocinéticos de

avaliaram o potencial da memantina para a interacção com a varfarina e com buproprion. A memantina não afectou a farmacocinética do substrato do CYP2B6, buproprion ou itsmetabolite hidroxibuproprion., Além disso, a memantina não afectou a farmacodinâmica da varfarina, avaliada pelo INR da protrombina.a memantina é predominantemente eliminada por via renal e não se espera que fármacos que sejam substratos e/ou inibidores do sistema CYP450 salpiquem o metabolismo da memantina.,

Drogas Eliminados via Renal Mecanismos

Devido a memantina é eliminado em parte por secreção tubular,a administração concomitante de drogas que usam o mesmo renal catiônicos sistema, includinghydrochlorothiazide (HCTZ), triantereno (TA), metformina, cimetidina,ranitidina, quinidina, e a nicotina, poderia potencialmente resultar em alteração da plasmalevels de ambos os agentes. Contudo, a co-administração de NAMENDA e HCTZ/TA não afectou a biodisponibilidade da memantina nem da AT e a biodisponibilidade da HCTZ diminuiu 20%., Além disso, a co-administração de Memantina com Glucovance® (gliburido e cloridrato de metformina) não afectou a farmacocinética da memantina, metformina e gliburida. Para além disso,a memantina não alterou o efeito de redução da glucose sérica do Glucovance®, indicando a ausência de interacção farmacodinâmica.

Drogas Altamente às Proteínas Plasmáticas

Devido a ligação de proteínas do plasma de memantina é baixa(45%), uma interação com fármacos que são altamente às proteínas plasmáticas, como a varfarina e digoxina, é improvável.,Toxicologia Animal e/ou Farmacologia Animal as lesões neuronais induzidas pela Memantina (vacuolação e necrose) nas células multipolares e piramidais nas camadas corticais III e IV dos neocórtices posteriores cingulados e retrospleniais em ratos, semelhantes às que se sabe ocorrerem em roedores aos quais se administrou outras receptoras de NMDA. Foram observadas lesões após uma dose única de Memantina., Em um estudo na qual os ratos receberam diariamente doses orais de memantina por 14 dias, o não-effectdose para necrose neuronal foi de 6 vezes a dose humana máxima recomendada de 20 mg/dia mg/m2 base

Em aguda e repita a dose estudos de neurotoxicidade em femalerats, a administração oral de memantina e donepezil em combinação resultou inincreased incidência, a gravidade e distribuição de neurodegeneration comparedwith memantine sozinho. Os níveis sem efeito da associação foram associados à exposição à Memantina plasmática e ao donepezilo clinicamente relevantes.,desconhece-se a relevância destes resultados para o ser humano.os estudos de eficácia clínica abaixo descritos foram conduzidos com comprimidos de NAMENDA e não com solução oral de NAMENDA; contudo,a bioequivalência da solução oral de NAMENDA com comprimidos de NAMENDA foi objecto de uma demonstração.,a eficácia do NAMENDA como tratamento para doentes com doença de Alzheimer moderada a grave foi demonstrada em 2 estudos clínicos randomizados,duplamente cegos, controlados com placebo (Estudos 1 e 2), conduzidos nos Estados Unidos, que avaliaram tanto a função cognitiva como a função diária. A Idade Média dos doentes que participaram nestes dois ensaios foi de 76 anos, com um intervalo de 50-93 anos. Aproximadamente 66% dos doentes eram do sexo feminino e 91% dos doentes eram caucasianos., Um terceiro estudo (Estudo 3), realizado na Letónia,incluiu doentes com demência grave, mas não avaliou as funções cognitivas como um objectivo final planeado. Medidas de resultados do estudo: em cada estudo dos EUA, a eficácia do NAMENDA foi determinada utilizando tanto um instrumento concebido para avaliar todas as funções através da avaliação relacionada com o cuidador, como um instrumento que mede a cognição. Ambos os estudos demonstraram que os doentes em NAMENDA sofreram um aumento significativo em ambas as medidas comparativamente ao placebo.,a função do dia-a-dia foi avaliada em ambos os estudos utilizando o estudo cooperativo sobre a doença de Alzheimer modificada-actividades do inventário diário de vida (ADCS-ADL). O ADCS-ADL consiste numa bateria abrangente de perguntas ADL utilizadas para medir as capacidades funcionais dos doentes. Cada item ADL é calculado a partir do mais alto nível de desempenho independente para a perda completa. Oinvestigador realiza o inventário entrevistando um cuidador familiarizado com o comportamento do paciente., Um subconjunto de 19 itens, incluindo avaliações da capacidade do paciente para comer, vestir, tomar banho, telefone, viajar, fazer compras e realizar outras tarefas domésticas, foi validado para a avaliação de pacientes com demência moderna a grave. Este é o ADCS-ADL modificado, que tem uma variação de 0 a 54 pontos, com as pontuações inferiores indicando maiorimpacto funcional.,a capacidade de NAMENDA para melhorar o desempenho cognitivo foi avaliada em ambos os estudos com a grave Impairidade (Sib), um instrumento multiemiminstrumento que foi validado para a avaliação de pacientes com demência moderada a grave com função cognitiva. O SIB examina aspectos selecionados do desempenho cognitivo, incluindo elementos de atenção, orientação,linguagem, memória, habilidade visual, construção, praxis e interação social. Estes valores variam entre 0 e 100, com pontuações mais baixas que indicam imparidade maior cognitiva.,

Estudo 1 (Estudo de vinte e oito semanas)

num estudo de 28 semanas de duração, 252 doentes com doença de Alzheimer moderada a grave provável (diagnosticada segundo os critérios DSM-IV andNINCDS-ADRDA, com pontuações de exame Mini-Mental ≥ 3 e ≤ 14 e níveis da escala global de deterioração 5-6) foram toNAMENDA aleatorizados ou placebo. Para os doentes aleatorizados para NAMENDA, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez por dia e aumentado semanalmente em 5 mg/dia em doses divididas para um dos de 20 mg/dia (10 mg duas vezes por dia).,

efeitos na ADCS-ADL

A Figura 1 mostra o curso temporal para a alteração da frombaseline na pontuação ADCS-ADL para os doentes dos dois grupos de tratamento que completaram as 28 semanas do estudo. Ao fim de 28 semanas de tratamento, a diferença média nas pontuações de alteração ADCS-ADL para os doentes tratados com NAMENDA comparativamente aos doentes tratados com placebo foi de 3, 4 unidades. Utilizando uma análise baseada em todos os doentes e levando para a frente a última observação do estudo (análise LOCF),o tratamento com NAMENDA foi estatisticamente significativamente superior ao placebo.,

Figura 1: evolução temporal da mudança da linha de base na pontuação ADCS-ADL para os doentes que completaram 28 semanas de tratamento.

a Figura 2 mostra o cumulativepercentages de pacientes de cada um dos grupos de tratamento, que havia obtido pelo menos a mudança na ADCS-ADL mostrado no eixo X., As curvas mostram que ambos os pacientes designados para NAMENDA e placebo têm uma vasta gama de respostas e mostram geralmente deterioração (uma alteração negativa na ADCS-ADL em comparação com a tobaseline), mas que o grupo NAMENDA é mais provável que mostre uma menor declinação ou uma melhoria. (Num ecrã de distribuição cumulativa, uma curva para um tratamento eficaz seria deslocada para a esquerda da curva para o placebo, enquanto um tratamento prejudicial ou ineficaz seria sobreposto ou deslocado para a direita da curva para o placebo).,

Figura 2: Percentagem cumulativa de doentes que completaram 28 semanas de tratamento em dupla ocultação com alterações específicas das Pontuações ADCS-ADL em relação aos valores basais.

Efeitos sobre o SIB

a Figura 3 mostra o tempo coursefor a alteração da linha de base no SIB pontuação para os dois grupos de tratamento mais the28 semanas do estudo. Às 28 semanas de tratamento, a diferença média nos valores da SIBchange para os doentes tratados com NAMENDA, em comparação com os doentes tratados com onplacebo, foi de 5, 7 unidades., Utilizando uma análise LOCF, o tratamento com NAMENDA foi estatisticamente significativamente superior ao placebo.

Figura 3: evolução temporal da alteração do valor basal na pontuação SIB para os doentes que completaram 28 semanas de tratamento.

a Figura 4 mostra o cumulativepercentages de pacientes de cada grupo de tratamento, que havia obtido, no mínimo, themeasure de mudança em SIB pontuação mostrada no eixo X., As curvas mostram que ambos os pacientes designados para NAMENDA e placebo têm uma vasta gama de respostas e geralmente mostram deterioração, mas que o grupo NAMENDA é mais propenso a mostrar um menor declínio ou uma melhoria.

Figura 4: percentagem cumulativa de doentes que completaram 28 semanas de tratamento em dupla ocultação com alterações especificas das Pontuações SIB em relação aos valores basais.,

Estudo 2 (Vinte e Quatro Semanas de Estudo)

Em um estudo de 24 weeksduration, 404 pacientes com moderada a grave provável de doença de Alzheimer(diagnosticada por NINCDS-ADRDA critérios, com o Mini-Exame do Estado Mental pontuação ≥ 5 e ≤ 14) que tinham sido tratados com donepezil por pelo menos 6 meses e que tinha sido com uma dose estável de donepezil, para os 3 últimos monthswere randomizados para NAMENDA ou placebo, enquanto ainda está recebendo donepezil., Para doentes aleatorizados para NAMENDA, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez por dia e aumentado semanalmente em 5 mg/dia em doses divididas para uma dose de 20 mg/dia (10 mg duas vezes por dia).

os efeitos na ADCS-ADL

A Figura 5 mostra o tempo que medeia a alteração da pontuação ADCS-ADL em relação aos dois grupos de tratamento ao longo das 24 semanas do estudo. Às 24 semanas de tratamento, a diferença média nas pontuações de alteração ADCS-ADL para os doentes tratados com NAMENDA/donepezil(terapêutica combinada) comparativamente aos doentes tratados com placebo/donepezil(monoterapia) foi de 1, 6 unidades., Utilizando uma análise LOCF, o tratamento com NAMENDA/donepezil foi estatisticamente significativamente superior ao placebo/donepezil.

Figura 5: evolução temporal da mudança da linha de base na pontuação ADCS-ADL para os doentes que completaram 24 semanas de tratamento.

a Figura 6 mostra o cumulativepercentages de pacientes de cada um dos grupos de tratamento, que havia obtido pelo menos a medida de melhoria no ADCS-ADL mostrado no eixo X., Os inquéritos mostram que ambos os pacientes designados para NAMENDA / donepezil eplacebo / donepezil têm uma vasta gama de respostas e geralmente mostram uma deterioração, mas que o grupo NAMENDA/donepezil é mais propenso a mostrar um declínio menor ou uma melhoria.

Figura 6: percentagem cumulativa de doentes que completaram 24 semanas de tratamento em dupla ocultação com alterações específicas das Pontuações ADCS-ADL em relação à linha de base.,

Efeitos sobre o SIB

a Figura 7 mostra o tempo coursefor a alteração da linha de base no SIB pontuação para os dois grupos de tratamento mais the24 semanas do estudo. Ao fim de 24 semanas de tratamento, a diferença média nas pontuações de SIBchange para os doentes tratados com NAMENDA/donepezil comparativamente aos doentes tratados com placebo/donepezil foi de 3, 3 unidades. Usando uma análise LOCF, o tratamento com NAMENDA/donepezil foi estatisticamente significativamente superior ao toplacebo / donepezil.,

Figura 7: evolução temporal da alteração do valor basal na pontuação SIB para os doentes que completaram 24 semanas de tratamento.

a Figura 8 mostra o cumulativepercentages de pacientes de cada grupo de tratamento, que havia obtido, no mínimo, themeasure de melhoria em SIB pontuação mostrada no eixo X., As curvas mostram que ambos os pacientes designados para NAMENDA/donepezil e placebo/donepezil têm uma vasta gama de respostas, mas que o grupo NAMENDA/donepezil é mais propenso a mostrar uma melhoria ou um declínio menor.

Figura 8: percentagem cumulativa de doentes que completaram 24 semanas de tratamento em dupla ocultação com alterações especificas das Pontuações SIB em relação aos valores basais.,

Estudo 3 (Doze Semanas de Estudo)

Em um estudo duplo-cego, de 12weeks duração, realizados em casas de repouso na Letónia, 166 pacientes withdementia de acordo com o DSM-III-R, um Mini-Exame do Estado Mental pontuação de <10, e Deterioração Global da Escala de teste de 5 a 7 foram randomizados para eitherNAMENDA ou placebo. Para os doentes aleatorizados para NAMENDA, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez por dia e aumentado para 10 mg uma vez por dia após 1 semana., As medidas de eficácia primária foram a subescala de dependência de cuidados da escala de rating comportamental para pacientes geriátricos( BGP), uma medida da função diária, e uma impressão global de mudança prolínica (CGI-C), uma medida do efeito clínico geral. Não foi utilizada nenhuma medida válida da função cognitiva neste estudo. Observou-se uma diferença de tratamento astatisticamente significativa às 12 semanas que favoreceu o NAMENDAover placebo em ambas as medidas primárias de eficácia., Porque o patientsentered eram uma mistura de doença de Alzheimer e a demência vascular, um attemptwas feita para distinguir os dois grupos e todos os pacientes foram posteriormente designatedas tendo vascular demência ou doença de Alzheimer, com base no theirscores no Hachinski Isquêmica de Escala no estudo de entrada. Apenas cerca de 50% dos pacientes tinham tomografia computadorizada do cérebro. Para o subgrupo designado como doença de Alzheimer, observou-se um tratamento estatisticamente significativo, favorável ao NAMENDA durante o placebo, às 12 semanas, tanto no BGP como no CGI-C.

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