Namenda

farmacología clínica

mecanismo de acción

la activación persistente de los receptores del sistema nervioso central N-metil-D-aspartato (NMDA) por el aminoácido excitador glutamato se ha hipotetizado que contribuye a la sintomatologíade la enfermedad de Alzheimer. Se postula que memantina ejerce su efecto terapéutico a través de su acción como antagonista no competitivo (canal abierto)del receptor NMDA de afinidad baja a moderada que se une preferentemente a los canales catiónicos operados por receptores NMDA., No hay evidencia de que memantina preventsor retrase la neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

FARMACODINAMIA

Memantina mostró una afinidad tonegligible baja por los receptores GABA, benzodiazepina, dopamina, adrenérgicos, histamina y glicina y por los canales Ca2+, Na+ O K+ dependientes del voltaje.Memantina también mostró efectos antagonistas en el receptor 5HT3 con una potencia similar a la del receptor NMDA y bloqueó los receptores nicotínicos de acetilcolina con una sexta a una décima parte de la potencia.,

Los estudios in vitro han demostrado que memantina no afecta a la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa por donepezilo,galantamina o tacrina.

farmacocinética

absorción

tras la administración oral, memantina se absorbe de forma elevada y las concentraciones máximas se alcanzan en unas 3-7 horas. Farmacocinética haslinear de Memantina en el intervalo de dosis terapéuticas. Los alimentos no tienen efecto sobre la absorción de Memantina.

distribución

el volumen medio de distribución de Memantina es de 9-11 L / KGY la unión a proteínas plasmáticas es baja (45%).,

metabolismo

Memantina sufre un metabolismo hepático parcial. El sistema enzimático CYP450 microsomal hepático no desempeña un papel significativo en el metabolismo de Memantina.

eliminación

Memantina se excreta predominantemente (alrededor del 48%) en orina no alterada y tiene una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 60-80 horas.

el resto se convierte principalmente en tres polarmetabolitos que poseen una actividad antagonista mínima del receptor NMDA: conjugado glucurónido, 6-hidroxi memantina y 1-nitroso-desaminatadomemantina., Un total del 74% de la dosis administrada se excreta como la suma del fármaco original y el conjugado de Nglucurónida. El aclaramiento Renal implica secreción activetubular moderada por reabsorción tubular dependiente del pH.

farmacocinética en poblaciones específicas

Sexo

tras la administración de dosis múltiples de NAMENDA 20 mg al día, las mujeres tuvieron una exposición aproximadamente un 45% mayor que los hombres, pero no hubo diferencia en la exposición cuando se tuvo en cuenta el peso corporal.

ancianos

La farmacocinética de NAMENDA en sujetos jóvenes y ancianos es similar.,

insuficiencia Renal

La farmacocinética de Memantina se evaluó tras la administración oral única de 20 mg de ácido clorhídrico de Memantina en 8 sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, CLcr, > 50 – 80 mL/min), 8 sujetos con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 – 49 mL/min), 7 sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr 5 – 29 mL/min), min)y 8 sujetos sanos (clcr > 80 ml/min) lo más parecido posible por edad, peso y sexo a los sujetos con insuficiencia renal., El AUC0 – ∞ medio aumentó en un 4%, 60% y 115% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. La semivida de eliminación terminal aumentó en un 18%, 41% y 95% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos.

no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal infantil y moderada. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave .,

insuficiencia hepática

La farmacocinética de Memantina se evaluó tras la administración de dosis orales únicas de 20 mg en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7-9) y en 8 sujetos con edad, sexo y peso equivalentes a los sujetos con insuficiencia hepática. No hubo cambios en la exposición a memantina (basados en la Cmax y AUC) en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. Sin embargo, la semivida de eliminación terminal aumentó en aproximadamente un 16% en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos., No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Memantina debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se ha evaluado la farmacocinética de Memantina en esta población.

Interacciones medicamentosas

el uso con inhibidores de la colinesterasa

La administración concomitante de Memantina con el inhibidor de AChE HCl no afectó a la farmacocinética de ninguno de los dos compuestos.Además, memantina no afectó a la inhibición de la AChE por donepezilo., En un ensayo clínico controlado de 24 semanas de duración en pacientes con enfermedad de moderada a severa, el perfil de acontecimientos adversos observado con una combinación de Namenda y donepezilo fue similar al de donepezilo en monoterapia.

efecto de NAMENDA sobre el metabolismo de otros fármacos

Los estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de enzimas CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, 2E1, -3A4) mostraron una inhibición mínima de estas enzimas por parte de Memantina., Además, los estudios in vitro indican que en concentraciones superiores a las asociadas a la eficacia, memantina no induce las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2,- 2C9,- 2E1 y-3A4/5. Se esperan interacciones nofarmacocinéticas con fármacos metabolizados por estas enzimas.

Los estudios farmacocinéticos evaluaron el potencial de la dememantina para la interacción con warfarina y bupropión. Memantina no afectó a la farmacocinética del sustrato de CYP2B6 bupropión o de su metabolito hidroxibupropión., Además, memantina no afectó a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de warfarina según lo evaluado por el INR de protrombina.

efecto de otros medicamentos sobre NAMENDA

Memantina se elimina predominantemente por vía renal, y no se espera que los medicamentos que son sustratos y / o inhibidores del sistema CYP450 alteren el metabolismo de Memantina.,

medicamentos eliminados por mecanismos renales

debido a que la memantina se elimina en parte por secreción tubular,la coadministración de medicamentos que utilizan el mismo sistema catiónico renal, incluyendo hidroclorotiazida (HCTZ), triamtereno (TA), metformina, cimetidina,ranitidina, quinidina y nicotina, podría potencialmente resultar en niveles plasmáticos alterados de ambos agentes. Sin embargo, la administración concomitante de NAMENDA y HCTZ/TA no afectó la biodisponibilidad de Memantina ni de TA, y la biodisponibilidad de HCTZ disminuyó en un 20%., Además, la administración concomitante de Memantina con el medicamento antihiperglucémico Glucovance® (gliburida y metformina HCl) no afectó la farmacocinética de Memantina, metformina y gliburida. Además, memantina no modificó el efecto hipoglucemiante sérico de Glucovance®,indicando la ausencia de interacción farmacodinámica.

fármacos altamente Unidos a proteínas plasmáticas

debido a que la Unión de Memantina a proteínas plasmáticas es baja(45%), es improbable una interacción con fármacos altamente Unidos a proteínas plasmáticas, como warfarina y digoxina.,

Toxicología y/o Farmacología animal

lesiones neuronales inducidas por Memantina (vacuolización y necrosis) en las células Multipolares y piramidales en las capas corticales III y Ivde los neocortices cingulados posteriores y retrospleniales en ratas, similares a las que se sabe que ocurren en roedores a los que se les administra otros antagonistas receptores NMDA. Se observaron lesiones después de una dosis única de Memantina., En un estudio en el que se administraron dosis orales diarias de Memantina a ratas durante 14 días, la dosis sin efecto para la necrosis neuronal fue 6 veces La dosis máxima recomendada en humanos de 20 mg/día en base a mg/m2

en estudios de neurotoxicidad aguda y de dosis repetidas en mujeres, la administración oral de memantina y donepezilo en combinación dio lugar a un aumento de la incidencia, gravedad y distribución de la neurodegeneración en comparación con memantina sola. Los niveles sin efecto de la combinación se asociaron con exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes de memantina y donepezilo.,

se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

estudios clínicos

los estudios de eficacia clínica descritos a continuación se realizaron con NAMENDA comprimidos y no con NAMENDA solución oral; sin embargo,se ha demostrado la bioequivalencia de NAMENDA solución oral con NAMENDA comprimidos.,

la eficacia de NAMENDA como tratamiento para pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave se demostró en 2 estudios clínicos aleatorizados,doble ciego y controlados con placebo (Estudios 1 y 2) realizados en los Estados Unidos que evaluaron tanto la función cognitiva como la función cotidiana. La edad media de los pacientes que participaron en estos dos ensayos fue de 76 años con un rango de 50-93 años. Aproximadamente el 66% de los pacientes eran mujeres y el 91% de los pacientes eran caucásicos., Un tercer estudio (Estudio 3), realizado en Letonia,incluyó pacientes con demencia grave, pero no evaluó la función cognitiva como un criterio de valoración planificado. Medidas de los resultados del estudio: en cada estudio de los Estados Unidos, la efectividad de NAMENDA se determinó utilizando un instrumento diseñado para evaluar la función general a través de la evaluación relacionada con el cuidador y un instrumento que mide la cognición. Ambos estudios mostraron que los pacientes tratados con NAMENDA experimentaron una mejora significativa en ambas medidas en comparación con placebo.,

la función diaria se evaluó en ambos estudios utilizando el estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer modificada-inventario de actividades de la vida diaria (ADCS-ADL). El ADCS-ADL consiste en una batería completa de preguntas ADL utilizadas para medir las capacidades funcionales de los pacientes. Cada elemento ADL se clasifica desde el nivel más alto de rendimiento independiente para completar la pérdida. El investigador realiza el inventario entrevistando a un cuidador familiarizado con el comportamiento del paciente., Se ha validado un subconjunto de 19 ítems, incluyendo calificaciones de la capacidad del paciente para comer, vestirse, bañarse, llamar por teléfono, viajar, comprar y realizar otras tareas domésticas para la evaluación de pacientes con demencia moderada a grave. Este es el ADCs-ADL modificado, que tiene un rango de puntuación de 0 a 54, con las puntuaciones más bajas indicando un mayor deterioro funcional.,

la capacidad de NAMENDA para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó en ambos estudios con la batería de deterioro grave (Sib), un instrumento de varios elementos que ha sido validado para la evaluación de la función cognitiva en pacientes hospitalizados con demencia moderada a grave. El SIB examina aspectos seleccionados del desempeño cognitivo, incluyendo elementos de atención, orientación,lenguaje, memoria, capacidad visuoespacial, construcción, praxis e interacción social. El rango de puntuación del IB es de 0 a 100, con puntuaciones más bajas que indican un gran deterioro cognitivo.,

Estudio 1 (Estudio de veintiocho semanas)

en un estudio de 28 semanas de duración, 252 pacientes con enfermedad de Alzheimer probable moderada a grave (diagnosticados según los criterios DSM-IV y nincds-ADRDA, con puntuaciones en el Mini examen del estado Mental ≥ 3 y ≤ 14 y estadios 5-6 de la escala global de deterioro) fueron aleatorizados con toNAMENDA o placebo. Para los pacientes aleatorizados a NAMENDA, se inició el tratamiento con 5 mg una vez al día y se aumentó semanalmente en 5 mg/día en dosis divididas a una dosis de 20 mg/día (10 mg dos veces al día).,

efectos sobre el ADCS-ADL

La Figura 1 muestra el curso del tiempo para el cambio de la línea base en la puntuación ADCS-ADL para los pacientes de los dos grupos de tratamiento que completaron las 28 semanas del estudio. A las 28 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones de cambio ADCS-ADL para los pacientes tratados con NAMENDA en comparación con los pacientes con placebo fue de 3,4 unidades. Utilizando un análisis basado en todos los pacientes y llevando adelante su última observación del estudio (análisis LOCF),el tratamiento con NAMENDA fue estadísticamente significativamente superior al placebo.,

Figura 1: curso temporal del cambio desde el valor basal en la puntuación ADCS-ADL para pacientes que completaron 28 semanas de tratamiento.

la Figura 2 muestra la cumulativepercentages de los pacientes de cada uno de los grupos de tratamiento que habían alcanzado al menos el cambio en el ADCS-ADL se muestra en el eje X., Las curvas muestran que tanto los pacientes asignados a NAMENDA como a placebo tienen una amplia gama de respuestas y generalmente muestran deterioro (un cambio negativo en ADCS-ADL comparado con tobaselina), pero que el grupo de NAMENDA es más probable que muestre una decline menor o una mejoría. (En una visualización de distribución acumulativa, una curva para un tratamiento efectivo se desplazaría a la izquierda de la curva para el placebo, mientras que un tratamiento ineficaz o perjudicial se superpondría o se desplazaría a la derecha de la curva para el placebo).,

Figura 2: porcentaje acumulado de pacientes que completaron 28 semanas de tratamiento doble ciego con cambios específicos desde el inicio en las puntuaciones ADCS-ADL.

efectos en el SIB

La Figura 3 muestra el curso de tiempo para el cambio desde el inicio en la puntuación SIB para los dos tratamientos grupos durante las28 semanas del estudio. A las 28 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones SIBchange para los pacientes tratados con NAMENDA en comparación con los pacientes enplacebo fue de 5,7 unidades., Utilizando un análisis de LOCF, el tratamiento con NAMENDA fue estadísticamente significativamente superior al placebo.

Figura 3: curso temporal del cambio desde el valor basal en la puntuación SIB para pacientes que completaron 28 semanas de tratamiento.

La Figura 4 muestra los porcentajes acumulativos de los pacientes de cada grupo de tratamiento que habían alcanzado al menos la medida de cambio en la puntuación SIB mostrada en el eje X., Las curvas muestran que tanto los pacientes asignados a NAMENDA como a placebo tienen una amplia gama de respuestas y generalmente muestran deterioro, pero que el grupo de NAMENDA es más propenso a mostrar una disminución menor o una mejoría.

Figura 4: porcentaje acumulativo de pacientes que completaron 28 semanas de tratamiento doble ciego con cambios específicos desde el inicio en las puntuaciones SIB.,

Estudio 2 (Estudio de veinticuatro semanas)

en un estudio de 24 semanasduración, 404 pacientes con enfermedad de Alzheimer probable de moderada a grave(diagnosticada según los criterios nincds-adrda, con puntuaciones de mini-examen del estado mental ≥ 5 y ≤ 14) que habían sido tratados con donepezilo durante al menos 6 meses y que habían estado en una dosis estable de donepezilo durante los últimos 3 meses fueron aleatorizados a Namenda o placebo mientras seguían recibiendo donepezilo., Para los pacientes aleatorizados a NAMENDA, el tratamiento se inició con 5 mg una vez al día y aumentó semanalmente en 5 mg/día en dosis divididas hasta una dosis de 20 mg/día (10 mg dos veces al día).

efectos sobre el ADCS-ADL

en la Figura 5 se muestra el tiempo transcurrido desde el inicio para el cambio en la puntuación ADCS-ADL de los dos grupos de tratamiento durante las 24 semanas del estudio. A las 24 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones de cambio ADCS-ADL para los pacientes tratados con NAMENDA/donepezilo(terapia de combinación) en comparación con los pacientes tratados con placebo/donepezilo(monoterapia) fue de 1,6 unidades., Utilizando un análisis LOCF, el tratamiento con NAMENDA / donepezil fue estadísticamente significativo superior al placebo / donepezil.

Figura 5: curso temporal del cambio desde el valor basal en la puntuación ADCS-ADL para pacientes que completaron 24 semanas de tratamiento.

La Figura 6 muestra los porcentajes acumulativos de los pacientes de cada uno de los grupos de tratamiento que habían alcanzado al menos la medida de mejoría en los ADCS-ADL se muestra en el eje X., Las curvas muestran que ambos pacientes asignados a NAMENDA / donepezilo yplacebo / donepezilo tienen una amplia gama de respuestas y generalmente muestran deterioro, pero que el grupo de NAMENDA/donepezilo es más propenso a mostrar un descenso menor o una mejoría.

Figura 6: porcentaje acumulado de pacientes que completaron 24 semanas de tratamiento doble ciego con cambios específicos desde el inicio en las puntuaciones ADCS-ADL.,

efectos en el SIB

La Figura 7 muestra el curso de tiempo para el cambio desde la línea de base en la puntuación SIB para los dos grupos de tratamiento durante las24 semanas del estudio. A las 24 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones SIBchange para los pacientes tratados con NAMENDA/donepezilo en comparación con los pacientes tratados con placebo/donepezilo fue de 3,3 unidades. Utilizando un análisis de LOCF, el tratamiento con NAMENDA/donepezilo fue estadísticamente significativamente superior a toplacebo / donepezilo.,

Figura 7: curso temporal del cambio desde el valor basal en la puntuación SIB para pacientes que completaron 24 semanas de tratamiento.

La Figura 8 muestra los porcentajes acumulativos de pacientes de cada grupo de tratamiento que habían alcanzado al menos la medida de mejora en la puntuación SIB mostrada en el eje x., Las curvas muestran que ambos pacientes asignados a NAMENDA / donepezilo y placebo/donepezilo tienen una amplia gama de respuestas, pero que el grupo de NAMENDA/donepezilo es más propenso a mostrar una mejoría o una disminución menor.

Figura 8: porcentaje acumulativo de pacientes que completaron 24 semanas de tratamiento doble ciego con cambios específicos desde el inicio en las puntuaciones SIB.,

Estudio 3 (Estudio de doce semanas)

en un estudio doble ciego de 12 semanas de duración, realizado en hogares de ancianos en Letonia, 166 pacientes con demencia según DSM-III-R, una puntuación en el mini examen del estado mental de <10, y la estadificación de la escala global de deterioro de 5 a 7 fueron aleatorizados a eithernamenda o placebo. Para los pacientes aleatorizados a NAMENDA, se inició el tratamiento con 5 mg una vez al día y se aumentó a 10 mg una vez al día después de 1 semana., Las medidas de eficacia primaria fueron la subescala de dependencia de atención de la escala de calificación conductual para pacientes geriátricos (BGP), una medida de la función diaria, y la impresión global clínica de cambio (CGI-C), una medida del efecto clínico general. En este estudio no se utilizó ninguna medida válida de la función cognitiva. Se observó una diferencia astáticamente significativa del tratamiento a las 12 semanas que favoreció a NAMENDAover placebo en ambas medidas primarias de eficacia., Debido a que los pacientes ingresados eran una mezcla de enfermedad de Alzheimer y demencia vascular, se hizo un intento de distinguir los dos grupos y todos los pacientes fueron designados posteriormente como con demencia vascular o enfermedad de Alzheimer, basándose en sus puntuaciones en la escala isquémica de Hachinski al entrar en el estudio. Solo alrededor del 50% de los pacientes tenían tomografía computarizada del cerebro. Para el subconjunto designado como enfermedad de Alzheimer, se observó un efecto de tratamiento estadísticamente significativo que favoreció a NAMENDA sobre placebo a las 12 semanas tanto en el BGP como en el CGI-C.

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