Nei primi giorni di mappatura del gene, i ricercatori hanno studiato malattie a singolo gene e identificato i markers che co-segregati con fenotipi associati alla malattia nei pedigree. Ad esempio, nel primo esempio di genemapping, il ricercatore Roger Donahue ha rintracciato la co-segregazione di una caratteristica fisica di una delle sue copie del cromosoma 1 (una regione “svelata” vicino al centromero) con il locus del gruppo sanguigno di Duffy., Ha usato il suo pedigree familiare, la citogenetica (per seguire il fenotipo cromosomico “svelato”) e i test biochimici per determinare i tipi di gruppo sanguigno di Duffy tra i suoi membri della famiglia. In othercases, gli scienziati hanno usato i grandi pedigree insieme ai polimorfismi di fragmentlength di restrizione (RFLPs) per mappare i geni malattia-associati. Ad esempio, il Consorzio della malattia di Huntington ha scoperto che una particolare sonda di DNA si ibridava in modo diverso con il DNA cromosomico dei membri affetti dalla malattia di Huntington didue famiglie molto grandi., Con una sonda di DNA associata a RFLP, i ricercatori sono stati quindi in grado di utilizzare ibridi di cellule somatiche per mappare la sonda di DNA sul cromosoma umano 4 e infine isolare il gene della malattia di Huntington (Htt).

Oggi, con thesequence del genoma umano a loro disposizione, gli scienziati conoscono il DNAsequence di ogni cromosoma umano ed hanno usato gli approcci statisticiper predire la posizione dei geni lungo la lunghezza di questi cromosomi. Gli scienziatisono usando questa conoscenza per identificare quei geni che contribuiscono alle malattie poligeniche., In effetti, piuttosto che usare cambiamenti fisici nella struttura cromosomica e/o sonde di DNA per cercare collegamenti a geni associati a malattie umane,i ricercatori stanno ora conducendo GWAS usando SNPS.

Le tecnologie di array sono state sviluppate in modo che un singolo chip di array contenga fino a 500.000 SNP di identità e posizione cromosomica conosciute, che possono essere simultaneamente sondate utilizzando il DNA cromosomico di un dato individuo. I computer scansionano il chip e determinanoil segnale in ogni posizione sul chip. I dati sono poi analizzati todetermine il genotipo di SNP ad ogni posizione di SNP per un dato individuo., Utilizzando questo approccio, gli scienziati possono determinare simultaneamente se determinati SNP o un particolare modello di SNP sono associati a una determinata forma di malattia umana.

Generando una banca di genotipi SNP per grandi popolazioni di individui, gli scienziati possono quindi utilizzare lo stesso set di dati per studiare le associazioni SNP di qualsiasi malattia umana, purché il fenotipo della malattia sia rappresentato nelle popolazioni in studio. GWAS Utilizza i dati NP in modo imparziale per scansionare l’intero genoma umano alla ricerca di associazioni tra particolari SNP e un dato fenotipo utilizzando metodi statistici per esaminare ogni SNP., Dopo uno screening iniziale, gli SNP associati vengono ulteriormente esaminati e convalidati.

Ogni SNP ha il suo indirizzo cromosomico, che consente ai ricercatori di interrogare quella regione del genoma per identificare i geni che possono contribuire alla malattia. Ulteriori studi vengono quindi effettuati per determinare se un gene candidato contiene amutazione e per determinare la funzione dei prodotti geneprodotti wild-type e mutanti. GWAS utilizzando SNPS sono stati utilizzati per studiare un certo numero di malattie complesse, come l’asma, il cancro al seno, labbro leporino e palato, diabete, andobesity.,

Al fine di identificare connessioni significative tra SNP e fenotipi, GWAS si basano sull’analisi di grandi popolazioni. Il numero di soggetti necessari per ottenere risultati significativi dipende dalla misura in cui il fenotipo e i suoi SNP associati sono rappresentati all’interno della popolazione. A prima vista, l’altezza umana sembra un fenotipo ideale per GWAS: è facilmente osservabile e misurata, e sembra essere altamente ereditabile. L’altezza è associata a processi di crescita e sviluppo ed è anche influenzata da fattori ambientali, come la nutrizione., Le differenze di altezza media tra uomini e donne suggeriscono che gli ormoni possono anche influenzare l’altezza. Tuttavia, studi precedenti hanno tentato di stabilire legami genetici con l’altezza umana con scarso successo. Per la maggior parte, gli studi precedenti hanno dimostrato la necessità di popolazioni più grandi al fine di stabilire forti legami genetici con l’altezza umana.

Un recente studio delle varianti SNP associate all’altezza umana ha utilizzato gli array SNP per analizzare 500.000 SNP in 4.921 individui (Weedon et al., 2007)., Nonostante il numero relativamente piccolo di soggetti, i ricercatori hanno identificato due SNP associati all’altezza: il primo SNP (chiamato rs1042725) mappato nel gene HMGA2 e il secondo SNP (chiamato rs7958582) mappato 12 kilobase oltre la fine del gene HMGA2. Questa informazione, insieme a quella fornita da studi precedenti, ha indicato che il gene HMGA2 era un forte candidato per un gene associato all’altezza. Ad esempio, gli studi hanno dimostrato che i topi omozigoti per una delezione nel gene HMGA2, chiamati topi pigmei, erano di breve durata (Zhou et al., 1995)., Ulteriori prove del ruolo del gene nella regolazione dell’altezza provenivano da topi geneticamente modificati che esprimevano alti livelli di una forma abbreviata del gene HMGA2; questi topi mostravano gigantismo (Battista et al., 1999). Infine, un’inversione cromosomica nell’uomo che porta all’espressione di una forma troncata del gene HMGA2 è stata associata a una grave sindrome da crescita eccessiva in un bambino di otto anni (Battista et al., 1999); questa inversione è stata anche associata a tumori mesenchimali benigni chiamati lipomi.,

I ricercatori hanno seguito analizzando il rs1042725 SNP in un ulteriore gruppo di 29.098 individui. Questi ricercatori hanno identificato un allele, chiamato “C”, che è stato associato ad una maggiore altezza umana. Inoltre, hanno esaminato 11 SNP aggiuntivi in questa regione cromosomica in 9.704 individui, ma hanno scoperto che l’SNP rs1042725 correla più fortemente con l’altezza.

I ricercatori erano anche interessati a determinare le correlazioni tra l’età e l’inizio dei fenotipi di altezza., Pertanto, hanno analizzato l’rs1042725 SNP in un gruppo di bambini con misurazioni di nascita e grafici di crescita stabiliti. I ricercatori non hanno rilevato una correlazione tra rs1042725 SNP e lunghezza alla nascita, ma hanno identificato una forte correlazione tra questo SNP e una maggiore altezza a sette anni di età. Collettivamente, hanno stimato che l’rs1042725 SNP contribuisce solo allo 0,3% della variazione dell’altezza umana. Hanno anche sottolineato che studi futuri richiederebbero molte migliaia di individui al fine di identificare collegamenti statisticamente significativi tra altezza umana e geni umani.,
Pertanto, in una recente serie di studi collaborativi, tre laboratori hanno eseguito GWAS utilizzando approcci basati su SNP che hanno coinvolto molti più soggetti di test nel tentativo di identificare ulteriori geni che contribuiscono all’altezza umana. In questi studi, i gruppi di ricerca hanno esaminato almeno 500.000 diversi SNP in ciascuno degli oltre 63.000 soggetti dello studio (Weedon et al., 2007; Gudbjartsson et al., 2008; Lettre et al., 2008; Weedon et al., 2008). Collettivamente, i team hanno identificato 54 varianti SNP che erano fortemente associate alla variazione di altezza nella popolazione generale (Visscher, 2008)., La tabella 1 mostra una sintesi dei tre studi. I gruppi di ricerca sono indicati come Gruppo 1 (Weedon et al.), Gruppo 2 (Lettre et al.), e Gruppo 3 (Gudbjartsson et al.).