en los primeros días del mapeo génico, los investigadores estudiaron enfermedades de un solo gen e identificaron marcadores que se segregaron con fenotipos asociados a la enfermedad en pedigríes. Por ejemplo, en el primer ejemplo de mapeo de genes, el investigador Roger Donahue rastreó la co-segregación de una característica física de una de sus copias del cromosoma 1 (una región «desentrañada» cerca del centrómero) con el locus del grupo sanguíneo Duffy., Usó su pedigrí familiar, citogenética (para seguir el fenotipo cromosómico «desenredado») y pruebas bioquímicas para determinar los tipos de grupos sanguíneos de Duffy entre los miembros de su familia. En otros casos, los científicos utilizaron grandes pedigríes junto con polimorfismos de longitud de fragmento de restricción (RFLPs) para mapear genes asociados a enfermedades. Por ejemplo, el Consorcio de la enfermedad de Huntington descubrió que una sonda de ADN en particular hibridaba diferentemente con ADN cromosómico de miembros afectados por la enfermedad de Huntington a menudo de dos familias muy grandes., Con una sonda de ADN asociada al RFLP, los investigadores pudieron usar híbridos de células somáticas para mapear la sonda de ADN al cromosoma humano 4 y finalmente aislar el gen de la enfermedad de Huntington (Htt).

hoy en día, con la secuencia del genoma humano a su disposición, los científicos conocen la secuencia de ADN de cada cromosoma humano, y han utilizado un enfoque estadístico para predecir la ubicación de los genes a lo largo de la longitud de estos cromosomas. Los científicos están utilizando este conocimiento para identificar aquellos genes que contribuyen a las enfermedades polígenas., De hecho, en lugar de utilizar cambios físicos en la estructura cromosómica y/o sondas de ADN para buscar vínculos con genes humanos asociados a enfermedades,los investigadores están realizando GWAS utilizando SNPs.

Las Tecnologías de matriz se han desarrollado de modo que un único chip de matriz contiene hasta 500,000 SNPs de identidad conocida y ubicación cromosómica, que pueden ser probadas simultáneamente usando ADN cromosómico de un individuo dado. Las computadoras escanean el chip y determinan la señal en cada posición del chip. Los datos se analizan para determinar el genotipo SNP en cada posición SNP para un individuo dado., Usando este enfoque, los científicos pueden determinar simultáneamente si ciertos SNP o un patrón particular de SNP están asociados con cualquier forma dada de enfermedad humana.

al generar un banco de genotipos SNP para grandes poblaciones de individuos, los científicos pueden usar el mismo conjunto de datos para estudiar las asociaciones SNP de cualquier enfermedad humana, siempre y cuando el fenotipo de la enfermedad esté representado en las poblaciones bajo estudio. GWAS utiliza datos del PNB de manera imparcial para escanear todo el genoma humano en busca de asociaciones entre SNP particulares y un fenotipo dado utilizando métodos estadísticos para analizar cada SNP., Después de un cribado inicial, los SNP asociados son examinados y validados.

Cada SNP tiene su propia dirección cromosómica, lo que permite a los investigadores interrogar esa región del genoma para identificar genes que probablemente contribuyan a la enfermedad. Posteriormente se realizan estudios para determinar si un gen candidato contiene amutación, y para determinar la función de los productos de gen mutantes y de tipo salvaje. Los GWAS que usan SNPs se han utilizado para estudiar una serie de enfermedades complejas, como asma, cáncer de mama, labio y paladar hendido, diabetes y obesidad.,

para identificar conexiones significativas entre SNPs y fenotipos, los GWAS se basan en el análisis de grandes poblaciones. El número de sujetos de prueba necesarios para lograr resultados significativos depende de la medida en que el fenotipo y sus SNPs asociados están representados dentro de la población. A primera vista, la altura humana parece un fenotipo ideal para GWAS: se observa y mide fácilmente, y parece ser altamente heredable. La altura se asocia con los procesos de crecimiento y desarrollo, y también está influenciada por factores ambientales, como la nutrición., Las diferencias en la estatura promedio entre hombres y mujeres sugieren que las hormonas también pueden afectar la estatura. Sin embargo, estudios previos han intentado establecer vínculos genéticos con la altura humana con poco éxito. En su mayor parte, los estudios anteriores demostraron la necesidad de poblaciones más grandes para establecer fuertes lazos genéticos con la altura humana.

un estudio reciente de variantes de SNP asociadas con la altura humana utilizó matrices de SNP para analizar 500,000 SNPs en 4,921 individuos (Weedon et al., 2007)., A pesar del número relativamente pequeño de sujetos, los investigadores identificaron dos SNP que estaban asociados con la altura: el primer SNP (llamado rs1042725) mapeado en el gen HMGA2, y el segundo SNP (llamado rs7958582) mapeado 12 kilobases más allá del final del gen HMGA2. Esta información, junto con la proporcionada por estudios anteriores, indicó que el gen HMGA2 era un fuerte candidato para un gen asociado a la altura. Por ejemplo, los estudios mostraron que los ratones homocigotos para una deleción en el gen HMGA2, llamados ratones pigmeos, eran de corta longitud (Zhou et al., 1995)., Otra evidencia del papel del gen en la regulación de la altura provino de ratones genéticamente modificados que expresaron altos niveles de una forma acortada del gen HMGA2; estos ratones exhibieron gigantismo (Battista et al., 1999). Finalmente, una inversión cromosómica en humanos que conduce a la expresión de una forma truncada del gen HMGA2 se asoció con un síndrome de sobrecrecimiento grave en un niño de ocho años (Battista et al., 1999); esta inversión también se asoció con tumores mesenquimales benignos llamados lipomas.,

Los investigadores siguieron analizando el SNP rs1042725 en un grupo adicional de 29.098 individuos. Estos investigadores identificaron un alelo, llamado «C», que se asoció con el aumento de la altura humana. Además, examinaron 11 SNP adicionales en esta región cromosómica en 9,704 individuos, pero encontraron que el SNP rs1042725 se correlacionó más fuertemente con la altura.

los investigadores también estuvieron interesados en determinar las correlaciones entre la edad y el inicio de los fenotipos de altura., Así, analizaron el SNP rs1042725 en un grupo de niños con mediciones de nacimiento establecidas y gráficos de crecimiento. Los investigadores no detectaron una correlación entre el SNP rs1042725 y la longitud al nacer, pero sí identificaron una fuerte correlación entre este SNP y el aumento de la altura a los siete años de edad. En conjunto, estimaron que el SNP rs1042725 contribuye un mero 0,3% de la variación en la altura humana. También hicieron hincapié en que los estudios futuros requerirían muchos miles de individuos para identificar vínculos estadísticamente significativos entre la altura humana y los genes humanos.,
Por lo tanto, en un conjunto reciente de estudios colaborativos, tres laboratorios realizaron GWAS utilizando enfoques basados en SNP que involucraron a muchos más sujetos de prueba en un esfuerzo por identificar genes adicionales que contribuyen a la altura humana. En estos estudios, los equipos de investigación examinaron al menos 500,000 SNP diferentes en cada uno de los más de 63,000 sujetos del estudio (Weedon et al., 2007; Gudbjartsson et al., 2008; Lettre et al., 2008; Weedon et al., 2008). Colectivamente, los equipos identificaron 54 Variantes de SNP que estaban fuertemente asociadas con la variación de altura en la población general (Visscher, 2008)., La tabla 1 muestra un resumen de los tres estudios. Los equipos de investigación se denominan Grupo 1 (Weedon et al.), Grupo 2 (Lettre et al.), y Grupo 3 (Gudbjartsson et al.).