dans les premiers jours de la cartographie génique, les chercheurs ont étudié les maladies à gène unique et identifié des marqueurs qui co-ségrégués avec des phénotypes associés à la maladie dans les pedigrees. Par exemple, dans le premier exemple de genemapping, le chercheur Roger Donahue a suivi la co-ségrégation d’un caractère physique d’une de ses copies du chromosome 1 (une région « démêlée » près du centromère) avec le locus du groupe sanguin Duffy., Il a utilisé son pedigree familial, la cytogénétique (pour suivre le phénotype chromosomique « démêlé ») et les tests biochimiques pour déterminer les groupes sanguins de Duffy parmi les membres de sa famille. Dans d’autres cas, les scientifiques ont utilisé de grands pedigrees ainsi que des polymorphismes de longueur de fragment de restriction (RFLP) pour cartographier les gènes associés à la maladie. Par exemple, le consortium sur la maladie de Huntington a constaté qu’une sonde D’ADN particulière s’hybridait différemment avec L’ADN chromosomique des membres atteints de la maladie de Huntington de deux très grandes familles., Avec une sonde d’ADN associée à la RFLP, les chercheurs ont ensuite pu utiliser des hybrides de cellules somatiques pour cartographier la sonde D’ADN au chromosome 4 humain et isoler éventuellement le gène de la maladie de Huntington (Htt).

aujourd’hui, avec ceséquence du génome humain à leur disposition, les scientifiques connaissent L’ADN de chaque chromosome humain, et ils ont utilisé des approches statistiques pour prédire l’emplacement des gènes le long de la longueur de ces chromosomes. Les scientifiquessont en utilisant ces connaissances pour identifier les gènes qui contribuent aux maladies polygéniques., En fait, plutôt que d’utiliser des changements physiques dans la structure chromosomique et/ou des sondes D’ADN pour rechercher des liens vers des gènes associés à la maladie humaine,les chercheurs effectuent maintenant des GWAS en utilisant des SNP.

Les technologies de réseau ont été développées de sorte qu’une seule puce de réseau contienne jusqu’à 500 000 SNP d’identité et de localisation chromosomiques connues, qui peuvent être simultanément sondées en utilisant L’ADN chromosomique d’un individu donné. Les ordinateurs scannent la puce et déterminentle signal à chaque position sur la puce. Les données sont ensuite analysées pour déterminer le génotype SNP à chaque position SNP pour un individu donné., En utilisant cette approche, les scientifiques peuvent simultanément déterminer si certains SNP ou un modèle particulier de SNP sont associés à une forme donnée de maladie humaine.

en générant une banque de génotypes SNP pour de grandes populations d’individus, les scientifiques peuvent ensuite utiliser le même ensemble de données pour étudier les associations SNP de toute maladie humaine, tant que le phénotype de la maladie est représenté dans les populations étudiées. GWAS utilise les données PNS d’une manière impartiale pour analyser l’ensemble du génome humain à la recherche d’associations entre des SNP particuliers et un phénotype donné en utilisant des méthodes statistiques pour examiner chaque SNP., Après un dépistage initial, les SNP associés sont examinés et validés.

chaque SNP a sa propreadresse chromosomale, ce qui permet aux chercheurs d’interroger cette région du génome pour identifier les gènes susceptibles de contribuer à la maladie. D’autres études sont ensuite effectuées pour déterminer si un gène candidat contient une amutation et pour déterminer la fonction des généproduits de type sauvage et mutant. Les GWAS utilisant des SNP ont été utilisés pour étudier un certain nombre de maladies complexes, telles que l’asthme, le cancer du sein, la fente labiale et palatine, le diabète et l’obésité.,

afin d’identifier des liens significatifs entre les SNP et les phénotypes, les GWAS s’appuient sur l’analyse de grandes populations. Le nombre de sujets de test requis pour obtenir des résultats significatifs dépend de la mesure dans laquelle le phénotype et ses SNP associés sont représentés au sein de la population. À première vue, la taille humaine semble un phénotype idéal pour GWAS: elle est facilement observée et mesurée, et elle semble hautement héritable. La taille est associée aux processus de croissance et de développement, et elle est également influencée par des facteurs environnementaux, tels que la nutrition., Les différences de taille moyenne entre les hommes et les femmes suggèrent que les hormones peuvent également affecter la taille. Cependant, des études antérieures ont tenté d’établir des liens génétiques avec la taille humaine avec peu de succès. Pour la plupart, les études antérieures ont démontré un besoin de populations plus importantes afin d’établir des liens génétiques solides avec la taille humaine.

Une étude récente des variantes SNP associées à la taille humaine a utilisé des tableaux SNP pour analyser 500 000 SNP chez 4 921 individus (Weedon et al., 2007)., Malgré le nombre relativement faible de sujets, les chercheurs ont identifié deux SNP associés à la hauteur: le premier SNP (appelé rs1042725) cartographié dans le gène HMGA2, et le second SNP (appelé rs7958582) cartographié 12 kilobases après la fin du gène HMGA2. Ces informations, ainsi que celles fournies par des études antérieures, indiquaient que le gène HMGA2 était un candidat solide pour un gène associé à la hauteur. Par exemple, des études ont montré que les souris homozygotes pour une délétion dans le gène HMGA2, appelées souris pygmées, étaient de courte longueur (Zhou et al., 1995)., D’autres preuves du rôle du gène dans la régulation de la hauteur provenaient de souris génétiquement modifiées qui exprimaient des niveaux élevés d’une forme raccourcie du gène HMGA2; ces souris présentaient un gigantisme (Battista et al., 1999). Enfin, une inversion chromosomique chez l’homme qui conduit à l’expression d’une forme tronquée du gène HMGA2 a été associée à un syndrome de prolifération sévère chez un garçon de huit ans (Battista et al., 1999); cette inversion a également été associée à des tumeurs bénignes mésenchymateuses appelées lipomes.,

Les chercheurs ont suivi en analysant le SNP rs1042725 dans un groupe supplémentaire de 29 098 individus. Ces chercheurs ont identifié un allèle, appelé « C », associé à une augmentation de la taille humaine. En outre, ils ont examiné 11 SNP supplémentaires dans cette région chromosomique chez 9 704 individus, mais ont constaté que le SNP rs1042725 était le plus fortement corrélé avec la taille.

Les chercheurs se sont également intéressés à déterminer les corrélations entre l’âge et l’apparition des phénotypes de taille., Ainsi, ils ont analysé le SNP rs1042725 dans un groupe d’enfants avec des mesures de naissance et des graphiques de croissance établis. Les chercheurs n’ont pas détecté de corrélation entre le SNP rs1042725 et la longueur à la naissance, mais ont-ils identifié une forte corrélation entre ce SNP et une augmentation de la taille à sept ans. Collectivement, ils ont estimé que le SNP rs1042725 ne contribue qu’à 0,3% de la variation de la taille humaine. Ils ont également souligné que des études futures nécessiteraient plusieurs milliers d’individus afin d’identifier des liens statistiquement significatifs entre la taille humaine et les gènes humains.,
ainsi, dans un ensemble récent d’études collaboratives, trois laboratoires ont effectué des GWAS en utilisant des approches SNP qui impliquaient beaucoup plus de sujets de test dans le but d’identifier des gènes supplémentaires qui contribuent à la taille humaine. Dans ces études, les équipes de recherche ont examiné au moins 500 000 SNP différents dans chacun des plus de 63 000 sujets de l’étude (Weedon et al., 2007; Gudbjartsson et coll., 2008; Lettre et coll., 2008; Weedon et coll., 2008). Collectivement, les équipes ont identifié 54 variants SNP qui étaient fortement associés à la variation de hauteur dans la population générale (Visscher, 2008)., Le tableau 1 présente un résumé des trois études. Les équipes de recherche sont appelées Groupe 1 (Weedon et al.), Groupe 2 (Lettre et coll.), et le Groupe 3 (Gudbjartsson et coll.).

ous vous invitons à nous contacter pour plus d’informations.,7%