US Pharm. 2014;39(3):35-38. resumen :los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan comúnmente para tratar el dolor asociado con una variedad de afecciones médicas. Los AINE no selectivos inhiben reversiblemente la enzima ciclooxigenasa (COX) en sus dos isoformas, COX-1 y COX-2. Se ha asociado un mayor riesgo de eventos cardiovasculares con el uso de AINES, especialmente de AINES selectivos COX-2., La evidencia actual sugiere que el naproxeno, un AINE no selectivo, se asocia con el menor riesgo de eventos cardiovasculares. Por lo tanto, el naproxeno es el AINE de elección en pacientes con alto riesgo cardiovascular.
la enfermedad Cardiovascular se define como cualquier enfermedad que involucra el corazón, los vasos sanguíneos o ambos, muchos de los cuales están relacionados con el proceso de aterosclerosis. Aproximadamente 83 millones de adultos estadounidenses están afectados por uno o más tipos de enfermedad cardiovascular, y de estos pacientes, 40 millones tienen 60 años de edad o más.,1 Muchos pacientes de diferentes edades utilizan medicamentos antiinflamatorios de venta libre y recetados para controlar el dolor. Aproximadamente 30 millones de estadounidenses usan medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) diariamente por razones que van desde cardioprotección y dolores y molestias cotidianas hasta complicaciones más graves como artritis reumatoide, gota aguda y otras afecciones comórbidas.,2
Los pacientes con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares con el uso simultáneo de AINES incluyen pacientes con cirugía de bypass reciente, angina inestable, infarto de miocardio (im), eventos cerebrovasculares isquémicos o cualquier otro proceso atlerosclerótico activo. Los pacientes que tienen enfermedad cardiovascular y están tomando AINE, especialmente agentes selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tienen un riesgo mucho mayor de tener un IM que los pacientes que no toman estos medicamentos. Por lo tanto, es esencial comprender el peligro potencial del uso de AINES en pacientes que tienen factores de riesgo cardiovascular.,1,3
AINEs y efectos adversos
Al igual que con cualquier medicamento, Los AINEs no están exentos de efectos adversos. Los efectos secundarios más comúnmente experimentados son náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, erupción cutánea, mareos, dolor de cabeza y somnolencia. Los efectos secundarios más graves observados con el uso de AINE son retención de líquidos, insuficiencia renal (asociada con un uso más crónico), insuficiencia hepática, úlceras gástricas y sangrado aumentado o prolongado después de una lesión o procedimiento quirúrgico.,1,3
muchos de los efectos adversos asociados con el uso de AINE pueden explicarse por su efecto sobre el metabolismo de los fosfolípidos. Los fosfolípidos de membrana son degradados por la fosfolipasa A2 a ácido araquidónico, el sustrato de las enzimas COX. COX-1 se expresa constitutivamente en el estómago, los riñones y el endotelio intestinal, donde conduce a la vasoconstricción y la agregación plaquetaria. COX-2 se regula al alza durante los momentos de inflamación, donde causa vasodilatación e inflamación a través de la migración de macrófagos, leucocitos y fibroblastos., Es este equilibrio entre las dos enzimas el que finalmente se interrumpe tras la administración de AINE (figura 1).1,4
La decisión acerca de qué AINE a utilizar variará entre los pacientes, y la selectividad COX es uno de los factores determinantes. Los AINE se dirigen tanto a las enzimas COX-1 como a las COX-2. La justificación para el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 provino de los efectos gastrointestinales negativos (GI) de los AINE no selectivos y la aspirina., La selectividad por la enzima COX-2 demuestra ser gastroprotectora, que es un beneficio importante para el manejo del dolor en pacientes con complicaciones GI como la enfermedad de úlcera péptica (PUD), enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y sangrado GI. Sin embargo, la inhibición selectiva de la COX-2 exhibida por ciertos AINEs puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente., Este riesgo protrombótico es el resultado de la vasoconstricción mediada por tromboxano A2 y la agregación plaquetaria, que permanecerá desequilibrada y sin oposición cuando la actividad de la prostaciclina se suprime a través de la inhibición de la COX–2.1,4
en el otro extremo del espectro, se ha demostrado que la inhibición irreversible de la COX-1 es cardioprotectora, lo que es evidente con dosis bajas de aspirina. Los AINE no selectivos inhiben tanto la COX-2 como la COX-1. Debido a que la selectividad de COX varía entre los AINE no selectivos, también lo hará el riesgo cardiovascular asociado a los AINE.,1,4
revisión de la literatura
Rofecoxib, un inhibidor de la COX-2, se ha asociado con muerte coronaria y cardiovascular, incluso en dosis pequeñas. En el ensayo Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) se concluyó que existía una gran preocupación por el aumento del riesgo cardiovascular con rofecoxib.5 fue el ensayo Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) el que finalmente llevó a la interrupción del rofecoxib del mercado estadounidense porque demostró el aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio a dosis bajas y altas.,6 la literatura actual estima un aumento de cinco veces en los acontecimientos tromboembólicos en pacientes que toman 50 mg/día de rofecoxib en comparación con naproxeno, y un aumento de dos veces en pacientes que toman 25 mg / día en comparación con placebo.7-9 poco después de que la FDA retirara el rofecoxib del mercado, valdecoxib pronto hizo lo mismo debido al mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.10
en 2005, la FDA concluyó que los beneficios para la salud del celecoxib superan el riesgo potencial en ciertas poblaciones de pacientes informadas.11 como tal, celecoxib se dejó en el mercado., La FDA aconsejó a Pfizer que revisara la etiqueta del celecoxib para agregar una advertencia en caja y una guía del medicamento. La advertencia en caja indica que celecoxib puede causar un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, IM y accidente cerebrovascular. Celecoxib aumenta el riesgo a dosis superiores a 200 mg/día. El riesgo, si lo hay, que viene con dosis más bajas de celecoxib aún no está claro., La Guía del medicamento se debe dar a los pacientes en el momento de dispensar el medicamento para informarles que celecoxib está asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y no debe usarse en pacientes con alto riesgo cardiovascular.8,12,13
cabe señalar que varios otros AINE aumentan el riesgo cardiovascular, incluidos los AINE semiselectivos diclofenaco y meloxicam, y los AINE no selectivos ibuprofeno y naproxeno (figura 2).3 Varios metanálisis y revisiones sistemáticas indican que el diclofenaco ha demostrado el mayor riesgo cardiovascular de cualquiera de los AINE no selectivos.,7,8,12,13 además, en un gran estudio retrospectivo de cohortes realizado por Ray et al, Cuando se comparó con ≥1.000 mg/día de naproxeno, el diclofenaco se asoció con un aumento del riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas en dosis <150 mg/día.8 Esto no es una sorpresa al considerar el grado de selectividad COX-2 que posee el diclofenaco.3 Debido al número limitado de ensayos que evalúan el meloxicam, el riesgo cardiovascular asociado a su uso sigue siendo desconocido.,14 Una revisión basada en la evidencia del Riesgo cardiovascular de los AINEs realizada por Farkouh y Greenberg sugiere que el ibuprofeno se asocia con un riesgo cardiovascular comparable al del celecoxib.7 en varios ensayos clínicos cabeza a cabeza, el naproxeno no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente en comparación con otros AINEs no selectivos e inhibidores de la COX-2. Se ha determinado que el naproxeno es el AINE no selectivo preferido para pacientes con alto riesgo cardiovascular.,8,15
además de reconocer el perfil de riesgo cardiovascular y la relación de dosis de cada AINE, también es importante revisar la evidencia con respecto al momento y la duración de la terapia. En un estudio de cohortes a nivel nacional de pacientes con un infarto de miocardio por primera vez, se demostró que el uso a corto y largo plazo de AINE e inhibidores de la COX-2 aumentaba el riesgo de muerte o infarto de miocardio recidivante.,12 un análisis de seguimiento de esta cohorte nacional concluyó que hay un aumento del riesgo de muerte y muerte coronaria o IAM recurrente no mortal con el uso de cualquier AINE que persista durante al menos 5 años después del primer IAM.13 En general, la evidencia sugiere aconsejar precaución contra el uso a corto y largo plazo de AINES e inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
la evaluación Prospectiva aleatorizada de Celecoxib Integrated Safety vs.Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) trial está actualmente en curso.,16 es un estudio aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos que compara el riesgo cardiovascular asociado con celecoxib con el de los dos AINEs no selectivos más comúnmente prescritos (naproxeno e ibuprofeno) en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide. El resultado primario del estudio es la primera aparición de muerte cardiovascular, IM no mortal o ictus no mortal. En el estudio se evaluarán los efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales y renales, así como el alivio sintomático., El ensayo se completará en septiembre de 2015 y puede proporcionar evidencia adicional para el uso de AINE en pacientes con riesgo cardiovascular.16
postura de la American Heart Association
en 2007, la American Heart Association (AHA) abordó la preocupación de que la inhibición selectiva de la COX-2 podría potenciar un evento cardiovascular en pacientes con un riesgo aumentado. La AHA establece que los médicos y los pacientes deben sopesar los riesgos y beneficios de cada agente antes de elegir un plan de tratamiento para el alivio del dolor., Los pacientes deben ser tratados solo por la menor cantidad de tiempo y con la dosis más baja de medicamento necesaria para obtener alivio de los síntomas.13,17
Se sugiere un abordaje escalonado, comenzando con los agentes que tienen el menor riesgo cardiovascular asociado y pasando a los agentes con mayor riesgo si se produce fracaso del tratamiento. Los productos no AINE, como el acetaminofén o los salicilatos no acetilados, son los agentes preferidos en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Si estos tratamientos no se toleran o no logran controlar el dolor, el uso de AINE puede estar justificado., Los pacientes que comienzan el tratamiento con AINE deben comenzar con un AINE no selectivo, como ibuprofeno o naproxeno. Sin embargo, la literatura sugiere el naproxeno como el AINE no selectivo de elección para estos pacientes. Si el control del dolor no se establece con AINE no selectivos, el siguiente ensayo debe ser con un agente que sea semiselectivo para COX-2, como meloxicam o diclofenaco.17
finalmente, si todos los tratamientos anteriores han fracasado, el paciente puede considerar el tratamiento con el inhibidor selectivo de la COX-2 celecoxib., El uso de Celecoxib en pacientes con riesgo de episodios trombóticos debe reservarse para pacientes que no tengan otras alternativas adecuadas.17
el uso simultáneo de AINE no selectivos con aspirina puede disminuir el perfil cardioprotector que normalmente se observa con el uso de aspirina. Esto se debe a la inhibición competitiva del sitio de unión al receptor de la enzima COX-1. El Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) concluyó que se demostró que el ibuprofeno negaba los efectos cardioprotectores de la aspirina.,7 aunque no se ha observado interacción cardiovascular con el uso concomitante de celecoxib y aspirina, la administración de aspirina con un inhibidor selectivo de la COX-2 puede anular los efectos gastroprotectores de la inhibición selectiva de la COX-2. A pesar de estas preocupaciones, los pacientes que usan dosis bajas de aspirina para cardioprotección pueden tomar AINE. El perfil cardioprotector de la aspirina puede ayudar a disminuir el riesgo cardiovascular asociado con el uso de AINE o inhibidores de la COX-2., Además, la adición de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) puede estar justificada en ciertos pacientes con alto riesgo gastrointestinal para prevenir úlceras y otros efectos secundarios gastrointestinales asociados con el uso simultáneo de aspirina y AINEs o inhibidores de la COX-2.14,17,18
durante el tratamiento con AINEs, se debe controlar estrechamente a los pacientes para detectar aumentos de la presión arterial, signos de edema, disminución de la función renal y hemorragia gastrointestinal. Si se produce cualquiera de estos efectos adversos, se puede justificar una disminución de la dosis o un cambio en el medicamento., Con cada caso de paciente, se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento antes de comenzar con cualquier agente. Cabe señalar que todos los AINE, incluidos los inhibidores de la COX – 2, pueden elevar la presión arterial en algunos pacientes. Al iniciar cualquier AINE en un paciente con alto riesgo cardiovascular, es importante controlar la presión arterial. El uso simultáneo de AINES con medicamentos antihipertensivos se ha asociado con una disminución en los efectos reductores de la presión arterial del tratamiento antihipertensivo.,1,7,17
papel del farmacéutico
la importancia de la comunicación farmacéutico-paciente es crucial para informar a los pacientes sobre los riesgos asociados con el uso de AINES. Es importante que los farmacéuticos supervisen los perfiles de los pacientes para el uso de AINE, así como para aconsejar a los pacientes con enfermedad cardiovascular existente sobre el uso de AINE de venta libre. Debido a la amplia disponibilidad de los productos AINE de venta libre, los pacientes pueden asumir que son seguros para todos y desconocer el aumento del riesgo cardiovascular., Estas situaciones brindan una oportunidad para que el farmacéutico intervenga para educar a los pacientes sobre el riesgo e informarles sobre las terapias alternativas preferidas para el manejo del dolor, como paracetamol, capsaicina y otros productos tópicos.1,17
notablemente, los profesionales de la salud deben tener en cuenta que para los pacientes con artritis u otras afecciones comórbidas que requieren terapia con AINE, el naproxeno parece ser el más seguro desde una perspectiva cardiovascular., Para los pacientes con alto riesgo de complicaciones del tracto gastrointestinal relacionadas con los AINE, el naproxeno más un IBP es menos costoso, más seguro y tan efectivo como la dosis baja de celecoxib. El riesgo cardiovascular con AINEs parece aumentar a medida que aumenta la dosis y la duración de la terapia. Se debe aconsejar a los pacientes que reciben tratamiento con AINES que utilicen la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible.12,17
1. CDC. Heart Disease and Stroke Prevention: Addressing the Nation’s Leading Killers (en inglés). De un vistazo 2011. Atlanta, GA: CDC; 2011. www.cdc.,gov / chronicdisease / resources/publications/AAG/pdf/2011 / Heart-Disease-and-Stroke-AAG-2011.pdf. Consultado El 25 De Noviembre De 2013.
2. Centro De Salud De Osteoartritis. WebMD. www.webmd.com/osteoarthritis. Consultado el 25 de noviembre de 2013.3. Chisholm-Burns M, Schwinghammer T, Wells B, et al. Principios y práctica de la farmacoterapia. 3rd ed. Columbus, OH: McGraw-Hill; 2013.
4. Brunton L, Chabner B, Knollman B, et al. Goodman and Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (en inglés). 12th ed. Columbus, OH: McGraw Hill; 2011.
5. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al; VIGOR Study Group. , Comparación de la toxicidad gastrointestinal superior de rofecoxib y naproxeno en pacientes con artritis reumatoide. N Engl J Med. 2000;343:1520-1528.
6. Garcia Rodriguez la, Tacconelli s, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J Am Coll Cardiol. 2008:52:1628-1636.
7. Farkouh ME, Greenberg BP. Una revisión basada en la evidencia de los riesgos cardiovasculares de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Am J Cardiol. 2009;103:1227-1237.
8. Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al., Riesgos cardiovasculares de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes después de la hospitalización por enfermedad coronaria grave. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:155-163.
9. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Riesgo Cardiovascular de celecoxib en 6 ensayos aleatorizados controlados con placebo: el análisis de seguridad del ensayo cruzado. Circulación. 2008;117:2104-2113.10. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complicaciones de los inhibidores de la COX-2 parecoxib y valdecoxib tras cirugía cardíaca. N Engl J Med. 2005;352:1081-1091.11. Public Health Advisory., La FDA anuncia cambios importantes y advertencias adicionales para los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) selectivos y no selectivos COX-2. 7 de abril de 2005. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm150314.htm. Consultado el 25 de noviembre de 2013.12. Schjerning Olsen AM, Fosbol el, Lindhardsen J, et al. Duración del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos e impacto en el riesgo de muerte e infarto de miocardio recurrente en pacientes con infarto de miocardio previo. Circulación. 2011;123:2226-2235.13., Schjerning Olsen AM, Fosbol el, Lindhardsen J, et al. Riesgo cardiovascular a largo plazo del uso de AINE según el tiempo transcurrido después del infarto de miocardio por primera vez: un estudio de cohorte a nivel nacional. Circulación. 2012;126:1955-1963.14. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296:1633-1644.15. Graham DJ. Los inhibidores de la COX-2, otros AINE y el riesgo cardiovascular la seducción del sentido común. JAMA. 2006;296:1653-1666.16., Evaluación Prospectiva aleatorizada de la seguridad integrada de Celecoxib frente a ibuprofeno o naproxeno (precisión). ClinicalTrials.gov. 21 De Noviembre De 2013. http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00346216?order=4. Consultado El 24 De Noviembre De 2013.17. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association (en inglés). Circulación. 2007;115:1634-1642.18. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. ¿Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales aumentan el riesgo de aterotrombosis?, Meta-análisis de ensayos aleatorizados. BMJ. 2006;332:1302-1308.