mecanismo de acción

primero se pensó que las prostaglandinas mediaban la inflamación tanto en el ojo como en otros tejidos.4 dosis altas inyectadas en la cámara anterior de conejos produjeron signos de inflamación como hiperemia, ruptura de la barrera sangre–acuosa y aumento de la PIO.,4 pronto quedó claro que las prostaglandinas eran sintetizadas por células endoteliales trabeculares5 y por células del músculo ciliar 6 a partir de fosfolípidos de membrana y ácido araquidónico y liberadas por varios tejidos oculares diferentes durante la inflamación. Los tejidos oculares producen no solo las prostaglandinas E Y F, sino también otros eicosanoides.7

Muchas de las observaciones iniciales con respecto al efecto imitador de la inflamación de las prostaglandinas pueden haberse debido a las propias técnicas experimentales (p.ej.,, canulación intraocular), el uso del ojo de conejo muy sensible como modelo experimental, y las dosis bastante altas de prostaglandinas inyectadas utilizadas. Otros mediadores como los neuropéptidos, las interleucinas y el factor activador de plaquetas parecen desempeñar un papel más importante en el proceso inflamatorio real. El pensamiento actual relega las prostaglandinas a ‘un papel menor, en su mayoría regulador’ en la inflamación ocular en primates.3 de hecho, las prostaglandinas pueden tener alguna acción antiinflamatoria porque pueden regular a la baja algunos aspectos de la respuesta inflamatoria.,7 Además, debido a que al menos algunas prostaglandinas mejoran el flujo de salida uveocleral, estos agentes, cuando se liberan durante la inflamación, pueden proporcionar una vía alternativa para limpiar la cámara anterior y la uvea de productos inflamatorios.8

debido a la observación experimental de que las prostaglandinas tópicas produjeron primero un aumento, pero más tarde una disminución profunda, en la PIO, y debido a la observación clínica de que la inflamación intraocular a menudo estaba acompañada de una Pio baja,9 se comenzó a trabajar para determinar si una o más de las prostaglandinas podrían ser de valor en el glaucoma., Los estudios iniciales en conejos mostraron que dosis bajas de prostaglandinas tópicas podían reducir la PIO en conejos durante 20 horas.10 usando una dosis tópica relativamente alta de prostaglandina F2 (PGF2), Camras y Bito produjeron una reducción de la PIO en ojos de mono que duró hasta 3 días.11 esta reducción parecía deberse a un aumento de la facilidad de salida sin efecto significativo sobre la formación acuosa, la facilidad de salida trabecular o la presión venosa episcleral.,12-14 en dosis bajas, se encontró que el PGF2 y otros análogos producen una respuesta hipotensora muy potente, capaz de reducir la PIO en ojos de mono a 5 mmHg sin la fase hipertensiva inicial y sin efectos sobre la refracción o el tamaño de la pupila.15

existen considerables diferencias de especie en la magnitud de la respuesta a las prostaglandinas y, tal vez, incluso en el mecanismo de reducción de la presión y el papel de las prostaglandinas en la inducción de signos inflamatorios.3,16 algunas prostaglandinas incluso elevan la PIO en algunas especies.,3 Al igual que la situación con los agentes adrenérgicos, existen varios tipos diferentes de receptores de prostaglandinas. Por ejemplo, se han identificado cinco tipos diferentes de receptores de prostaglandinas humanas: DP, EP, FP, IP y TP. Además, se conocen varios subtipos de EP.17 los mismos tejidos oculares en diferentes especies pueden tener diferentes receptores, y los receptores pueden mediar diferentes funciones. Se han estudiado las prostaglandinas a, D, E y F por su efecto reductor de la presión. Parece que, en primates, los agentes que afectan a los tipos de receptores EP3 y FP (I. e.,, aquellos que responden a las prostaglandinas E Y F) parecen ser los más eficaces en la reducción de la PIO.17 además, los primates son mucho menos propensos que los conejos y los gatos a mostrar una ruptura de la barrera acuosa de la sangre en respuesta a la aplicación de prostaglandinas.19 se han encontrado receptores de EP y FP en el cuerpo ciliar y en la malla trabecular de primates.17,20 todos los agentes clínicos actualmente disponibles han mostrado actividad agonista en un receptor de PF humano clonado.,21

otros estudios muestran que el aumento en la facilidad de salida producida por las prostaglandinas, al menos en primates, se debe al aumento del flujo a través de la vía uveoscleral.22-24 el aumento del flujo uveoscleral se confirmó con el uso de sustancias trazadoras en los ojos de los primates.25 Los estudios en humanos son confirmatorios.26

las prostaglandinas parecen alterar no solo la función de la(S) vía (s) uveoscleral (es), sino también la estructura., Lütjen-Drecoll y co-trabajadores27, 28 han demostrado que las prostaglandinas producen remodelación de la matriz extracelular, ensanchamiento de los espacios intermusculares a lo largo de los haces musculares ciliales longitudinales y disolución de colágeno de los tipos I y III. otro estudio con células trabeculares humanas cultivadas mostró una remodelación extensa de la matriz extracelular alrededor de estas células; específicamente, hubo reducción tanto en la densidad como en la ramificación del colágeno tipo IV y la laminina, así como una reducción en la densidad del colágeno tipo III.,29 otros estudios han demostrado un aumento en el espacio entre los haces musculares del cuerpo ciliar inducido por todos los agentes clínicos actualmente disponibles en esta clase.La pérdida de la matriz extracelular En el tracto uveal puede estar relacionada con el aumento de la producción de metaloproteinasas asociado a la administración de las prostaglandinas apropiadas.31,32 Latanoprost induce la actividad de la metaloproteinasa I de la matriz en el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar; esta regulación ascendente puede explicar su acción sobre el sistema de salida uveoscleral.,33 Los cambios ulstraestructurales observados son probablemente la contrapartida Anatómica a la mejora funcional del flujo uveocleral asociado al uso clínico de las prosta-glandinas. Mientras que la mejora en el flujo de salida uveoscleral puede ser el mecanismo más obvio por el cual estos agentes actúan, los estudios a nivel celular sugieren que algunos otros cambios metabólicos intracelulares también pueden contribuir al efecto general.34,35

todas las prostaglandinas y agentes similares a las prostaglandinas parecen cambiar a medida que atraviesan la córnea.,36 para algunos como latanoprost, es el éster ácido que se crea durante el tránsito a través de la córnea que se convierte en el ingrediente activo. Para otros, no está claro si es la molécula en sí o un producto metabólico el que hace el trabajo. La evidencia apunta al hecho de que estos agentes definitivamente pueden atravesar la esclerótica directamente y tal vez incluso facilitar esta vía.37

hay otros dos agentes cuya potencia y actividad clínica parecen sugerir una actividad similar de la prostaglandina. Travoprost parece trabajar directamente en los receptores de FP al igual que lo hace latanoprost., Sin embargo, existe controversia en cuanto al mecanismo exacto de acción del bimatoprost. Si bien clínicamente parece funcionar de la misma manera, la evidencia sugiere que puede haber algunas diferencias en la forma en que actúa.38 Bimatoprost por sí mismo parece tener poco efecto sobre los receptores de prostaglandinas. El fabricante de bimatoprost tiene evidencia significativa de que se deriva, al menos en parte, de e imita la acción de un grupo aparentemente paralelo de autocoides llamados prostamidas. Estos lípidos hipotensores se derivan de la familia de los endocannabinoides., Bimatoprost también parece inhibir las enzimas que metabolizan las prostaglandinas.39 otra evidencia para apoyar la teoría de que el bimatoprost puede no actuar exactamente igual que el latanoprost proviene del hecho de que, mientras que el latanoprost y el travoprost parecen funcionar principalmente aumentando el flujo de salida a través de la vía uveoscleral, bimatoprost también parece aumentar el flujo de salida a través de la vía sensible a la presión (es decir, trabecular).,40 por otro lado, la investigación de los laboratorios de una empresa rival sugirió que todos los agentes actualmente disponibles son agonistas directos de prostaglandinas PF en cultivos de tejidos de células de malla trabecular humana.41 además, investigadores afiliados a otra compañía rival encontraron suficiente ácido libre de bimatoprost en la cámara anterior de pacientes sometidos a cirugía de cataratas para explicar sus efectos reductores de la PIO.,42 finalmente, un estudio independiente demostró que la córnea, la esclerótica y otros tejidos oculares hidrolizan el bimatoprost a su ácido libre, que es un potente agonista del receptor FP2a y que se produce suficiente hidrólisis para explicar su acción.43 debido a la falta de claridad en cuanto al mecanismo de acción de bimatoprost y tal vez unoprostona, los Términos ‘prostanoides’ y ‘lípidos hipotensores’ se han utilizado para designar a todo el grupo. Queda por determinar si estos términos son más precisos que las ‘prostaglandinas’ más simples., Claramente, la solución de esta controversia espera algunos estudios definitivos para determinar si el bimatoprost es: 1) un compuesto que actúa sobre un conjunto diferente de receptores (por ejemplo, prostamidas) que los otros agentes similares a las prostaglandinas; 2) un profármaco que es metabolizado por la córnea en su ácido libre que es un potente receptor de FP y, por lo tanto, actúa como los otros agentes, o 3) alguna combinación de estos. Por el momento, este texto asumirá que todos ellos tienen alguna vía común, ya que esto se ajusta a las observaciones clínicas., El término «prostanoide» se utilizará para designar el grupo de agentes que tienen actividad de tipo agonista de la prostaglandina.

isopropyl unoprostone, un primo químico más débil con algunas propiedades únicas, parece también trabajar aumentando metaloproteinases celulares y mejorando la salida uveoscleral vía el extracelular, haces musculares del cuerpo interciliar.Se presentan hallazgos anatómicos similares después del tratamiento crónico con cualquiera de estos agentes.30 la Unoprostona se ha colocado en la clase de agentes llamados docosanoides.