La sindrome dei capelli Uncombable è causata da mutazioni nel gene PADI3, TGM3 o TCHH. Questi geni forniscono istruzioni per la produzione di proteine che aiutano a dare struttura alla ciocca di capelli (albero).

Le proteine prodotte dai geni PADI3 e TGM3 modificano la proteina prodotta dal gene TCHH, noto come trichohyalin. La trichohyalin modificata può attaccarsi (legarsi) ad altre proteine trichohyalin e a molecole chiamate filamenti intermedi di cheratina per creare collegamenti incrociati organizzati., Questi collegamenti formano reti dense che forniscono struttura al fusto del capello e gli conferiscono una forma cilindrica.

Le mutazioni del gene PADI3, TGM3 o TCHH probabilmente portano alla produzione di proteine con poca o nessuna attività. Di conseguenza, la forma del fusto del capello è alterata. Invece di avere una forma cilindrica, ha una sezione trasversale triangolare, a forma di cuore o piatta. A volte tutte queste forme irregolari possono verificarsi lungo la lunghezza di una singola ciocca di capelli. A causa della forma angolare del fusto del capello, i capelli non giacciono piatti., Nei bambini con sindrome dei capelli scomodi, dal 50 al 100 percento delle loro ciocche di capelli hanno una forma irregolare. Inoltre, i capelli anormali riflettono la luce in modo diverso rispetto ai capelli normali, rappresentando la sua lucentezza scintillante.

Alcune persone con sindrome dei capelli scomodi non hanno una mutazione identificata in uno di questi tre geni. La causa della circostanza in questi individui è sconosciuta.