Il diabete autoimmune latente negli adulti (LADA) è considerato un sottogruppo del diabete di tipo 1 e viene spesso diagnosticato erroneamente a causa della mancanza di consapevolezza e criteri diagnostici standardizzati (1-3). LADA è caratterizzato da diabete ad esordio adulto e anticorpi autoimmuni circolanti; pertanto, i pazienti possono presentare clinicamente caratteristiche di diabete di tipo 1 e tipo 2 (2-5)., In genere, le caratteristiche cliniche del diabete di tipo 1 visto in LADA includono un BMI inferiore rispetto a quello che è tipica del diabete di tipo 2 e autoimmunità contro uno o più dei seguenti anticorpi: isolotto autoanticorpi anti-cellule (ICA), autoanticorpi anti-acido glutammico decarbossilasi (GAD), tirosina fosfatasi relative isolotto antigene 2 (IA-2), e autoanticorpi anti-insulina (IAA) (4,5). Le caratteristiche del diabete di tipo 2 che possono presentare in LADA comprendono l’età più avanzata all’inizio e insulino-resistenza o carenza., Le caratteristiche di LADA tendono ad includere un livello intermedio di disfunzione delle cellule β tra quelli nel diabete di tipo 1 e tipo 2, un declino più rapido del peptide C rispetto al diabete di tipo 2 e un livello di resistenza all’insulina paragonabile al diabete di tipo 1 (4). il declino delle cellule β è variabile in LADA, come misurato dai livelli di C-peptide (5-7).
Sebbene abbia una relazione patofisiologica più stretta con il diabete di tipo 1, LADA viene spesso diagnosticata erroneamente e trattata come diabete di tipo 2 (2-5). Ciò si traduce in un insufficiente controllo glicemico e danni ai pazienti., È imperativo stabilire linee guida pratiche distinte per la diagnosi e il trattamento di LADA e per i fornitori di riconoscere questo scenario clinico come uno che richiede test speciali per stabilire una diagnosi corretta e quindi migliorare la sicurezza del paziente e l’efficacia del trattamento.
Le somiglianze tra diabete di tipo 1, diabete di tipo 2 e LADA possono rendere difficile la diagnosi (Tabella 1). Esistono, tuttavia, altre caratteristiche per questa popolazione che possono indurre screening diagnostici e aiutare a distinguere LADA dal diabete di tipo 1 o tipo 2 (4,5)., Nel diabete di tipo 1, l’età tipica di insorgenza è<35 anni, la risposta alla modifica dello stile di vita e agli agenti orali è scarsa, i pazienti sono generalmente magri da perdita di peso involontaria e hanno titoli positivi per almeno un autoanticorpo (4). Al contrario, nel diabete di tipo 2, l’età tipica di insorgenza è>35 anni, la risposta alle modifiche dello stile di vita e agli agenti orali è buona, i pazienti sono spesso sovrappeso o obesi e risultano negativi agli autoanticorpi., LADA ha un’età tipica di insorgenza che è più caratteristica del diabete di tipo 2, e i pazienti rispondono inizialmente alle modifiche dello stile di vita e agli agenti orali, ma la loro risposta diminuisce quando la funzione delle cellule β si deteriora (5). Anche i pazienti con LADA risultano positivi ad almeno un autoanticorpo.
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Caratteristiche del Diabete di Tipo 1, Diabete di Tipo 2, e LADA
oltre a un completo pannello di anticorpo, C-peptide è spesso misurata come un marcatore per differenziare i tipi di diabete (4,5,8) C-peptide livelli spesso sono rilevabili nel diabete di tipo 1 ed è normale alta nel diabete di tipo 2, mentre i pazienti con LADA tendono ad avere una bassa normale iniziale di C-peptide livelli., Tuttavia, i pazienti con diabete di tipo 1 possono avere un peptide C residuo fino a 5 anni dopo la diagnosi, specialmente quelli che vengono diagnosticati dopo l’età di 18 anni, rendendo questo un marcatore meno distinto per la diagnosi (8). Riconoscendo che i test per autoanticorpi specifici potrebbero non essere sempre pratici a causa di elevati costi di test, standardizzazione e risultati che possono essere difficili da interpretare, la valutazione dei livelli di C-peptide può essere più economica.
Mentre il diabete di tipo 1 spesso si sviluppa rapidamente, LADA non è così rapido e si presenta come una forma di diabete di tipo 1 che progredisce lentamente., Poiché la funzione delle cellule β viene persa più gradualmente rispetto al diabete di tipo 1 ma più rapidamente rispetto al diabete di tipo 2, i pazienti possono inizialmente rispondere agli agenti ipoglicemizzanti non insulinici. Tuttavia, una volta che la funzione delle cellule β diminuisce, la loro risposta a questi agenti diminuirà.
I pazienti con LADA con diagnosi errata di diabete di tipo 2 spesso verranno avviati lungo un percorso di varie opzioni di trattamento orale, potenzialmente ritardando un trattamento efficace. Sebbene, come notato, i pazienti LADA possano inizialmente rispondere a farmaci orali, spesso richiedono una terapia insulinica entro 5 anni dalla diagnosi., I fornitori possono trascorrere diversi mesi titolando farmaci per via orale, sospettando nonaderenza, e far rispettare ulteriori modifiche dello stile di vita quando, in realtà, questi pazienti hanno bisogno di terapia insulinica. I farmaci che preservano la funzione delle cellule β possono essere utili anche per LADA, data la sua progressione relativamente più rapida della perdita di cellule β rispetto al diabete di tipo 2 (4). Una diagnosi errata può ritardare il trattamento adeguato, esponendo i pazienti a potenziali effetti avversi da farmaci inefficaci, rallentando il progresso verso la normoglicemia e, infine, aumentando il rischio di complicanze a lungo termine.,
In uno sforzo per costruire le basi per stabilire le linee guida, l’Immunologia di Diabete di Società (ID) ha proposto tre criteri per standardizzare la definizione di LADA: 1) età di solito ≥30 anni, 2) positivo titolo per almeno uno dei quattro autoanticorpi, e 3) non è stato trattato con insulina entro i primi 6 mesi dopo la diagnosi (4,5).
Sebbene sia stato dimostrato che GAD e IC sono gli anticorpi più dominanti in LADA, la presenza di altri anticorpi è anche indicativa di un processo autoimmune sottostante (1,8–10). Infatti, Tiberti et al., (10) hanno proposto, sulla base del loro studio su 177 pazienti con LADA, che lo specifico costrutto IA-2 256-760 possa essere più frequente in LADA di quanto sia stato riportato in precedenza.
La seguente presentazione del caso mette in evidenza la diagnosi e la gestione di un paziente che soddisfaceva da vicino i criteri IDS per LADA ma che inizialmente era stato diagnosticato con diabete di tipo 2.
Presentazione del caso
Un uomo di 36 anni si è presentato al servizio di farmacoterapia del diabete di una clinica di medicina interna come nuovo paziente., Gli era stato diagnosticato il diabete di tipo 2 2 anni prima ed è stato iniziato con metformina, con l’aggiunta successiva di gliburide.
Alla visita iniziale con il nuovo servizio, il paziente non ha riportato alcun miglioramento dagli attuali farmaci orali, sentimenti di frustrazione e sconfitta riguardo al suo attuale controllo glicemico e perdita di peso involontaria di> 20 lb nell’ultimo anno. Il suo A1C era del 9,3%. Oltre al diabete, il paziente era preipertensivo e aveva livelli di colesterolo totale e LDL che non soddisfacevano gli obiettivi standard del tempo.,
A causa dell ‘ A1C>9% e del sospetto di LADA, al paziente è stato ordinato di interrompere la somministrazione di agenti orali ed è stato iniziato il trattamento con insulina glargine 25 unità al giorno. Test anticorpali sono stati ordinati con i seguenti risultati: C-peptide 0.34 ng/mL (normale 0.8–3.0 ng/mL), GAD65 <1 U/mL (normale <1 U/mL), e IA-2 3.4 U/mL (normale <0.8 U/mL, specifiche di costruire un livello di dettaglio non disponibile). Il paziente è stato anche iniziato con pravastatina 20 mg al giorno.,
Il paziente è stato diagnosticato con LADA e successivamente ha iniziato anche con 2 unità di insulina aspart durante i pasti. Due mesi dopo, il suo A1C era migliorato al 5.9%. In questa visita, è stato istruito sul conteggio dei carboidrati per abbinare ulteriormente le dosi di insulina all’assunzione di carboidrati usando un rapporto insulina-carboidrati di 1:15 per colazione e 1:10 per pranzo e cena. Quattro mesi dopo, il paziente ha continuato a mantenere un buon controllo glicemico con un A1C del 5,6%., Dopo l’aggiustamento nella terapia farmacologica, ha dimostrato un buon controllo glicemico e ha avuto miglioramenti nella pressione sanguigna e nel colesterolo totale e LDL. Con l’uso di insulina, è anche tornato al suo peso “normale”, recuperando quasi 20 libbre. Il paziente ha riportato l’aderenza al suo regime insulinico e il conteggio dei carboidrati ai pasti, e il suo glucosio è rimasto controllato per tutto l’anno successivo.
Discussione
Il paziente in questo caso si adatta strettamente ai criteri IDS proposti per la diagnosi di LADA., Era > 30 anni di età, e anche se non è risultato positivo ad uno degli anticorpi più comunemente visti (GAD), aveva alti titoli di IA-2 (che soddisfano il criterio di test positivo ad almeno un anticorpo), e non è stato trattato con insulina entro i primi 6 mesi dopo la diagnosi. Inoltre, aveva un basso livello di C-peptide.
Oltre a soddisfare questi criteri, il suo decorso della progressione della malattia assomigliava a quello di un paziente LADA mal diagnosticato. Il paziente è stato inizialmente trattato con farmaci orali, come sarebbe un paziente con diabete di tipo 2., Tuttavia, nonostante l’aderenza, questi farmaci hanno avuto un impatto insufficiente, raggiungendo un A1C del 9,3% quando è stato visto per la prima volta in clinica. Il paziente ha anche continuato a perdere peso, proprio come un paziente con diabete di tipo 1.
All’interno di queste linee guida, è stata fatta una diagnosi accurata e il trattamento è stato opportunamente modificato in insulina basale e bolo per ottenere un controllo glicemico coerente.
Conclusione
Diagnosticare correttamente la LADA è essenziale per scegliere un regime di trattamento adeguato che raggiunga e mantenga il controllo glicemico. In una recensione di Laugesen et al., (11), i pazienti con LADA sono risultati avere un controllo glicemico peggiore con livelli di A1C più elevati e progredire verso la necessità di una terapia insulinica molto più rapidamente rispetto a quelli con diabete di tipo 2. Data l’alta prevalenza del diabete di tipo 2 negli adulti, può essere facile perdere una diagnosi LADA.
Ironia della sorte, la prevalenza di LADA può effettivamente essere anche superiore a quella del diabete di tipo 1. Hawa et al. (12) ha studiato 6.156 pazienti che erano entro 5 anni dalla diagnosi di diabete e di età compresa tra 30 e 70 anni. Simile a precedenti rapporti in letteratura, hanno scoperto che 9.,il 7% dei pazienti presentava caratteristiche di LADA, che comprendevano 1) età 30-70 anni, 2) presenza di anticorpi associati al diabete (68,6% solo GAD, 5% solo IA-2A, 2,3% solo ZnT8A e 24,1% con due anticorpi) e 3) nessuna richiesta di insulina entro 6 mesi dalla diagnosi. Inoltre, tra i pazienti in questo studio, più sono stati classificati con LADA (n = 377) che con diabete di tipo 1 (n = 114) (odds ratio 3.3).
I pazienti sono spesso mal diagnosticati a causa dell’uso di criteri di screening arbitrari come l’età., Oltre alla proposta di IDS di test positivo ad almeno un anticorpo, questo caso evidenzia il potenziale beneficio di aggiungere anche la misurazione del C-peptide a scopo di screening. Inoltre, utilizzando i criteri IDS, lo studio LADA China (13) ha rilevato che la prevalenza di LADA nella loro coorte era del 5,9% e ha osservato che i pazienti con LADA avevano livelli di peptide C a digiuno più bassi. I livelli di C-peptide sono generalmente più bassi in LADA rispetto al diabete di tipo 2 e non sono affidabili per la diagnosi di diabete di tipo 1 (4,5,13).,
Gli operatori sanitari devono imparare a riconoscere le caratteristiche associate con LADA e di ordinare i test diagnostici adeguati per fare una differenziazione (11-13). Poiché non ci sono caratteristiche cliniche distinte per LADA, l’unico modo per identificarlo è mediante test anticorpali. Ciò può portare a migliori opzioni di trattamento e a un controllo glicemico precedente, riducendo potenzialmente il rischio di complicanze a lungo termine associate a uno scarso controllo glicemico.,
Oltre all’insulina, altre opzioni terapeutiche che preservano la funzione delle cellule β, inclusi gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4, gli agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile e i tiazolidinedioni, potrebbero essere prese in considerazione per i pazienti con LADA. Al contrario, le opzioni di terapia come le sulfoniluree che aumentano il tasso di deterioramento della secrezione di C-peptide, riducendo ulteriormente i livelli di insulina, dovrebbero essere evitate (14-20).
Riconoscendo che un paziente ha LADA, possiamo garantire che il paziente sia anche sottoposto a screening per altre malattie autoimmuni in modo tempestivo., La malattia della tiroide, ad esempio, è risultata essere più prevalente nei pazienti con LADA rispetto a quelli con diabete di tipo 2 (14).
Questo caso evidenzia l’importanza di sviluppare linee guida standardizzate per LADA per migliorare la qualità diagnostica e del trattamento, aiutare i fornitori a diventare più consapevoli di LADA e ridurre il rischio di danni ai pazienti da un trattamento inadeguato.
Dualità di interesse
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