MECCANISMO D’AZIONE

Le prostaglandine sono state inizialmente pensate per mediare l’infiammazione sia nell’occhio che in altri tessuti.4 Dosi elevate iniettate nella camera anteriore dei conigli hanno prodotto segni di infiammazione come iperemia, rottura della barriera emato–acquosa e aumento della PIO.,4 Divenne presto chiaro che le prostaglandine erano sintetizzate dalle cellule endoteliali trabecolari5 e dalle cellule muscolari ciliari6 dai fosfolipidi di membrana e dall’acido arachidonico e rilasciate da diversi tessuti oculari durante l’infiammazione. I tessuti oculari producono non solo le prostaglandine E ed F ma anche altri eicosanoidi.7

Molte delle osservazioni iniziali riguardanti l’effetto imitatore dell’infiammazione delle prostaglandine potrebbero essere state dovute alle tecniche sperimentali stesse (ad es.,, cannulazione intraoculare), l’uso dell’occhio di coniglio molto sensibile come modello sperimentale e le dosi piuttosto elevate di prostaglandine iniettate utilizzate. Altri mediatori come neuropeptidi, interleuchine e fattore di attivazione piastrinica sembrano svolgere un ruolo più significativo nel processo infiammatorio effettivo. Il pensiero attuale relega le prostaglandine a “un ruolo minore, per lo più normativo” nell’infiammazione oculare nei primati.3 Infatti, le prostaglandine possono avere una certa azione antinfiammatoria perché possono downregulate alcuni aspetti della risposta infiammatoria.,7 Inoltre, poiché almeno alcune prostaglandine migliorano il deflusso uveosclerale, questi agenti, se rilasciati durante l’infiammazione, possono fornire un percorso alternativo per liberare la camera anteriore e l’uvea dai prodotti infiammatori.8

A causa dell’osservazione sperimentale che le prostaglandine topiche producevano prima un aumento, ma in seguito una profonda diminuzione, nella IOP, e a causa dell’osservazione clinica che l’infiammazione intraoculare era spesso accompagnata da una bassa IOPs,9 il lavoro ha iniziato a determinare se una o più prostaglandine potevano essere di valore nel glaucoma., Studi iniziali nei conigli hanno dimostrato che basse dosi di prostaglandine topiche potrebbero ridurre la PIO nei conigli fino a 20 ore.10 Utilizzando una dose topica relativamente elevata di prostaglandina F2 (PGF2), Camras e Bito hanno prodotto una riduzione della IOP negli occhi delle scimmie che dura fino a 3 giorni.11 Questa riduzione sembrava essere dovuta ad un aumento della funzione di deflusso senza effetti significativi sulla formazione acquosa, sulla funzione di deflusso trabecolare o sulla pressione venosa episclerale.,12-14 In dosi basse, PGF2 ed altri analoghi sono stati trovati per produrre una risposta ipotensiva molto potente-capace di abbassamento IOP negli occhi della scimmia a 5 mmHg senza la fase ipertensiva iniziale e senza effetti sulla rifrazione o sulla dimensione della pupilla.15

Esistono notevoli differenze di specie nell’entità della risposta alle prostaglandine e, forse, anche nel meccanismo dell’abbassamento della pressione e nel ruolo delle prostaglandine nell’indurre segni infiammatori.3,16 Alcune prostaglandine addirittura aumentano la PIO in alcune specie.,3 Come la situazione con gli agenti adrenergici, esistono diversi tipi di recettori delle prostaglandine. Ad esempio, cinque diversi tipi di recettori delle prostaglandine umane sono stati identificati positivamente; DP, EP, FP, IP e TP. Inoltre, sono ora noti diversi sottotipi di EP.17 Gli stessi tessuti oculari in specie diverse possono avere recettori diversi e i recettori possono mediare funzioni diverse. Le prostaglandine A, D, E ed F sono state studiate per il loro effetto di abbassamento della pressione. Sembra che, nei primati, gli agenti che influenzano i tipi di recettori EP3 e FP (cioè,, quelli rispondenti a prostaglandins E ed F) sembrano essere il più efficace nell’abbassare IOP.17 Inoltre, i primati hanno meno probabilità rispetto ai conigli e ai gatti di mostrare una rottura della barriera emato–acquosa in risposta all’applicazione di prostaglandine.19 Recettori EP e FP sono stati trovati nel corpo ciliare e nella rete trabecolare dei primati.17,20 Tutti gli agenti clinici attualmente disponibili hanno mostrato attività agonista in un recettore FP umano clonato.,21

Ulteriori studi dimostrano che l’aumento della funzione di deflusso prodotta dalle prostaglandine, almeno nei primati, è dovuto all’aumento del flusso attraverso la via uveosclerale.22-24 L’aumento del deflusso uveosclerale è stato confermato con l’uso di sostanze traccianti negli occhi dei primati.25 Studi nell ‘ uomo sono di conferma.26

Le prostaglandine sembrano alterare non solo la funzione delle vie uveosclerali, ma anche la struttura., Lütjen-Drecoll e co-workers27,28 hanno dimostrato che le prostaglandine produrre rimodellamento della matrice extracellulare, l’ampliamento del intermuscular spazi longitudinale muscolo ciliare fasci, e dissoluzione di collagene di tipo I e III. Un altro studio risorse umane coltivate trabecolare cellule ha mostrato ampia rimodellamento della matrice extracellulare intorno a queste cellule, in particolare, c’era una riduzione della densità e la ramificazione del collagene di tipo IV e laminina, nonché una riduzione della densità di collagene di tipo III.,29 Altri studi hanno mostrato un aumento dello spazio tra fasci muscolari del corpo ciliare indotto da tutti gli agenti clinici attualmente disponibili in questa classe.30 La perdita della matrice extracellulare nel tratto uveale può essere correlata all’aumento della produzione di metalloproteinasi associata alla somministrazione delle prostaglandine appropriate.31,32 Latanoprost induce l’attività della metalloproteinasi I della matrice nell’epitelio non pigmentato del corpo ciliare; questa sovraregolazione può spiegare la sua azione sul sistema di deflusso uveosclerale.,33 I cambiamenti ulstrastrutturali osservati sono molto probabilmente la controparte anatomica del miglioramento funzionale del deflusso uveosclerale associato all’uso clinico delle prosta-ghiandine. Mentre il miglioramento del deflusso uveosclerale può essere il meccanismo più ovvio con cui questi agenti funzionano, gli studi a livello cellulare suggeriscono che alcuni altri cambiamenti metabolici intracellulari possono anche contribuire all’effetto complessivo.34,35

Tutte le prostaglandine e gli agenti simili alle prostaglandine sembrano essere cambiati mentre attraversano la cornea.,36 Per alcuni come latanoprost, è l’estere acido che viene creato durante il transito attraverso la cornea che diventa il principio attivo. Per altri, non è chiaro se sia la molecola stessa o un prodotto metabolico che fa il lavoro. Le prove indicano il fatto che questi agenti possono sicuramente attraversare direttamente la sclera e forse anche facilitare questo percorso.37

Esistono altri due agenti la cui potenza e attività clinica sembrano suggerire una simile attività delle prostaglandine. Travoprost sembra funzionare direttamente sui recettori FP proprio come fa latanoprost., Tuttavia, esiste una controversia sull’esatto meccanismo d’azione del bimatoprost. Mentre clinicamente sembra funzionare allo stesso modo, l’evidenza suggerisce che ci possono essere alcune differenze nel modo in cui agisce.38 Bimatoprost di per sé sembra avere scarso effetto sui recettori delle prostaglandine. Il produttore di bimatoprost ha prove significative che è derivato, almeno in parte, da e imita l’azione di un gruppo apparentemente parallelo di autocoidi chiamati prostamidi. Questi lipidi ipotensivi sono derivati dalla famiglia degli endocannabinoidi., Bimatoprost sembra anche inibire gli enzimi che metabolizzano le prostaglandine.39 Ulteriori prove a sostegno della teoria che bimatoprost non può agire esattamente come latanoprost deriva dal fatto che, mentre latanoprost e travoprost sembra funzionare principalmente aumentando il deflusso attraverso il uveoscleral deflusso percorso, bimatoprost sembra anche aumentare il deflusso attraverso il sensibile alla pressione (cioè, trabecolare) percorso.,40 D’altra parte, la ricerca dei laboratori di un’azienda rivale ha suggerito che tutti gli agenti attualmente disponibili sono agonisti diretti della prostaglandina FP nelle colture di tessuti di cellule trabecolari umane.41 Inoltre, i ricercatori affiliati a un’altra società rivale hanno trovato abbastanza acido libero di bimatoprost nella camera anteriore dei pazienti sottoposti a chirurgia della cataratta per spiegare i suoi effetti di riduzione della PIO.,42 Infine, uno studio indipendente ha dimostrato che la cornea, la sclera e altri tessuti oculari idrolizzano il bimatoprost al suo acido libero che è un potente agonista del recettore FP2a e che si verifica abbastanza idrolisi per spiegare la sua azione.43 A causa della mancanza di chiarezza sul meccanismo d’azione del bimatoprost e forse dell’unoprostone, i termini “prostanoidi” e “lipidi ipotensivi” sono stati usati per designare l’intero gruppo. Resta da determinare se questi termini siano più precisi delle “prostaglandine” più semplici., Chiaramente, la soluzione di questa controversia attende alcuni studi definitivi per determinare se bimatoprost è: 1) un composto che agisce su un diverso insieme di recettori (ad esempio prostamides) rispetto alle altre prostaglandine come agenti; 2) un profarmaco che viene metabolizzato dalla cornea nel suo acido libero che è un potente FP recettore e, quindi, agisce come gli altri agenti, o 3) una combinazione di queste. Per il momento, questo testo assumerà che tutti abbiano un percorso comune poiché questo si adatta alle osservazioni cliniche., Il termine ‘prostanoid’ sarà usato per designare il gruppo di agenti che hanno attività agonista simile alla prostaglandina.

Isopropyl unoprostone, un cugino chimico più debole con alcune proprietà uniche, sembra funzionare anche aumentando le metalloproteinasi cellulari e migliorando il deflusso uveosclerale attraverso i fasci muscolari extracellulari e interciliari.44 Risultati anatomici simili si verificano dopo un trattamento cronico con uno qualsiasi di questi agenti.30 Unoprostone è stato inserito nella classe di agenti chiamati docosanoidi.