Il linfoma a zona marginale (MZL) è il secondo linfoma indolente non-Hodgkin (iNHL) più comune. Esistono tre tipi di linfomi a zona marginale: l’MZL extranodale (EMZL) del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALTO o GALT gastrico), l’MZL splenico e l’MZL nodale. EMZL può originarsi praticamente in qualsiasi sito extranodale e si presenta in organi che normalmente mancano di tessuto linfoide (ad esempio, stomaco, intestino, tiroide, polmone e pelle). L “organo più frequentemente colpito in EMZL è lo stomaco, e non v” è evidenza convincente per una relazione causale tra H., pylori e EMZL gastrico. SMZL deriva prevalentemente dalle cellule B di memoria della zona marginale situate nei follicoli della milza, nei linfonodi ilari splenici, nella BM e nel sangue periferico. La patogenesi di SMZL deve ancora essere completamente compresa; simile ad altri sottotipi di MZL, probabilmente coinvolge la stimolazione persistente della via di segnalazione BCR, con l’aumento della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule B maligne. NMZL è il sottotipo meno comune di MZL., La patogenesi molecolare di NMZL è ancora descritta in modo incompleto, ma probabilmente coinvolge la segnalazione BCR costitutiva, con conseguente proliferazione e sopravvivenza delle cellule B maligne.
I tre MZL condividono lesioni comuni e percorsi deregolamentati ma presentano anche cambiamenti specifici che possono essere utilizzati per la loro diagnosi differenziale., Poiché la loro diagnosi differenziale non è semplice nei casi non rari che presentano una malattia disseminata che coinvolge linfonodi, milza, sangue periferico, midollo osseo o altri siti extranodali, una migliore comprensione degli eventi molecolari alla base di ciascun sottotipo può avere rilevanza pratica. MZL è considerata una malattia indolente a crescita lenta con esito favorevole. Mentre la maggior parte di MZL ha un corso relativamente indolente, come altri iNHLs, anche può trasformarsi in un linfoma più aggressivo. La trasformazione istologica in DLBCL si verifica nel 7,5% dei casi, con la maggioranza (73.,5%) da EMZL, seguito da NMZL (14,7%). Raramente, MZL può trasformarsi in linfoma di Hodgkin.
Nella classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le tre diverse entità del linfoma a zona marginale (MZL) con criteri diagnostici specifici, comportamento e implicazioni terapeutiche si verificano ai seguenti tassi: MZL extranodale del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALTO) 70% dei casi, MZL splenico (SMZL) 10% dei casi e MZL nodale (NMZL) 20% dei casi. MZL rappresenta il 6% (la letteratura varia dal 2 al 12%) di tutti i linfomi a cellule B., Dei siti extranodali, il più comune è stomaco / gastrico (linfoma GALT) seguito da oculare/annessale, polmone, pelle e ghiandola salivare, l’età media di una diagnosi MZL è di 67 anni ed è leggermente più comune negli uomini. Si stima che ci siano da 1000 a 2300 casi all’anno negli Stati Uniti. I tassi di sopravvivenza a cinque anni sono riportati come segue: 88,7 per cento per il MALTO, 79,7 per cento per MZL splenico, 76,5 per cento per MZL nodale., Sebbene la maggior parte di SMZL esegua un corso indolente simile a EMZL, complessivamente, SMZL ha risultati più poveri a causa di una percentuale relativamente maggiore di pazienti che presentano una malattia aggressiva. La prognosi generale per NMZL è peggiore di EMZL quando si presenta come malattia disseminata e più comparabile con SMZL e altri linfomi indolenti.
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Trattamento attuale
Nonostante sia il secondo linfoma indolente non-Hodgkin (iNHL), il linfoma a zona marginale (MZL) rimane in gran parte sottovalutato e, data la sua eterogeneità della malattia di base, è difficile definire un singolo approccio terapeutico per questi pazienti. Le lesioni molecolari possono essere di aiuto per informare la diagnosi, la prognosi e il targeting terapeutico di MZL. In generale, la presenza di trisomie di 3 e 18 come lesioni singole o associate solo alla perdita di TNFAIP3 o alle delezioni di 7q è altamente indicativa di MZL più di altri linfomi a piccole cellule., La presenza di traslocazioni che colpiscono MALT1 e BIRC3 è fondamentalmente esclusiva del linfoma di MALTO, in cui sono associati a un tasso di risposta inferiore al trattamento antibiotico. Da un punto di vista diagnostico, le mutazioni NOTCH2 sono altamente specifiche per SMZL e NMZL tra i tumori a cellule B mature, comprese le condizioni che si assomigliano, rappresentando così un biomarcatore con valore predittivo positivo per la specifica MZL non MALT., All’interno di MZL non MALTO, le mutazioni PTPRD sono arricchite in NMZL e quindi possono rappresentare un biomarcatore genetico che, sebbene non altamente sensibile, è dotato di un valore predittivo positivo per la specifica NMZL. Da un punto di vista prognostico, le mutazioni KLF2 e le mutazioni NOTCH2 rappresentano promettenti biomarcatori prognostici associati a scarsa sopravvivenza e trasformazione in linfoma aggressivo la cui ampia applicazione nella pratica clinica richiede la valutazione se la loro incorporazione nei modelli prognostici clinici attualmente disponibili migliori la stratificazione del rischio dei pazienti., Gli aspetti molecolari di MZL indicano programmi cellulari deregolamentati che vale la pena esplorare come bersagli terapeutici. L’interferenza farmacologica della segnalazione di TACCA, della segnalazione non canonica di NF-kB, o delle vie a monte che sono collegate a NF-kB, compreso la segnalazione di BCR, è approcci attraenti in questi linfomi.
Per la malattia localizzata, si raccomanda una terapia locale come la terapia per l’eradicazione di H. pylori in MZL extranodale gastrico, splenectomia o rituximab settimanale per MZL splenico e radioterapia per MZL nodale., Per i pazienti con virus dell’epatite C, la terapia antivirale dovrebbe essere l’approccio di prima linea in quanto può portare da sola alla regressione del linfoma. I pazienti asintomatici con SMZL possono essere sottoposti a osservazione per più anni con esami clinici di routine e conta ematica; l’osservazione in questi pazienti non influenza i risultati complessivi.
Non ci sono linee guida di trattamento che si concentrano specificamente su NMZL. Il trattamento e la gestione seguono tipicamente quella di FL in modo simile., Nella malattia localizzata, la radioterapia mirata è appropriata, mentre in entrambe le malattie della fase limitata ed avanzata con carico basso del tumore, attesa vigile è impiegata. Nessuna sperimentazione fino ad oggi ha esaminato specificamente NMZL; tuttavia, con una malattia disseminata in stadio più avanzato che richiede un trattamento, vengono tipicamente utilizzati regimi di immunochemoterapia comprendenti rituximab più chemioterapia con o senza antraciclina.
Per la malattia disseminata con basso carico tumorale, è possibile utilizzare un orologio e attendere o rituximab a agente singolo (anti-CD20)., Tuttavia, per la malattia sintomatica, un approccio simile al linfoma follicolare (FL) può essere utilizzato con approcci chemioimmunoterapici come bendamustina/clorambucile e rituximab. Un elevato assorbimento di FDG non è comune in MZL e non è diagnostico di per sé della trasformazione in linfoma di alto grado, ma informa la scelta del sito da sottoporre a biopsia. La trasformazione in un grande linfoma a cellule B viene trattata con regimi simili a R-CHOP., I pazienti con malattia recidivante dopo almeno una terapia a base di CD20 hanno diverse opzioni recentemente approvate senza chemioterapia, tra cui inibitori del recettore delle cellule B come ibrutinib (approvato specificamente in MZL) e agenti immunomodulatori come lenalidomide e rituximab (approvato dalla FDA in MZL e FL). Gli inibitori della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) hanno mostrato un’eccellente attività in iNHL, in particolare in MZL, con uno stato di designazione rivoluzionaria per copanlisib e umbralisib, consentendo l’uso off label di questa classe di agenti nella pratica clinica., Con la disponibilità di studi clinici prospettici che utilizzano approcci chemio-free, in particolare quelli mirati a vie di segnalazione anomale attivate nei tumori MZL e nel suo microambiente, i medici curanti sono incoraggiati a iscrivere i pazienti a questi studi clinici al fine di comprendere meglio la biologia sottostante, i meccanismi di risposta e la resistenza alle terapie attuali e aiutare a