l’Emofilia A, il più comune dei gravi ereditata disturbi emorragici, è il risultato di mutazioni nel gene che codifica per la coagulazione del sangue fattore (F)VIII. Situato all’estremità del braccio lungo del cromosoma X a Xq28, umano FVIII gene si estende su 186 kb di DNA genomico e comprende 26 esoni., Le mutazioni geniche del FVIII che determinano una grave emofilia A, con livelli plasmatici di FVIII <0,01 U mL−1, includono mutazioni puntiformi negli esoni o nelle giunzioni del sito di giunzione in circa il 50% dei pazienti e delezioni di dimensioni variabili in circa il 5% dei casi (un database internazionale di mutazioni geniche del FVIII è mantenuto a http://europium.csc.mrc.ac.uk). Il resto, quasi la metà dei casi di emofilia A grave, è associato a due diverse mutazioni di inversione intracromosomiale che interessano il gene FVIII., Il primo di questi , la mutazione di inversione di intron 22, è un meccanismo ricorrente comune per l’emofilia A grave e rappresenta circa il 43% dei casi . Il crossing-over tra la sequenza di DNA all’interno dell’introne 22 del gene FVIII e la sequenza omologa duplicata 5 ‘ circa 500 kb telomerica al gene FVIII provoca un’interruzione del gene all’introne 22. Il gene riorganizzato è disfunzionale, dando origine a grave emofilia A.

Una seconda mutazione di inversione, che colpisce l’introne 1 del gene FVIII , è stata recentemente riportata frequentemente in individui con emofilia A grave ., L’inversione di introne 1 è stata trovata in 10 individui non correlati di una coorte britannica di 209 pazienti con emofilia A grave, indicando una prevalenza del 4,8% e una frequente recidiva della mutazione. Il meccanismo patogeno associato a questa mutazione comporta la ricombinazione omologa tra una regione 1041-bp di introne 1 (int1h‐1) del gene FVIII e una copia extragenica (int1h‐2) di questa regione 5′ circa 140 kb telomerici al gene FVIII., Questo meccanismo di ricombinazione intracromosomiale omologa, come precedentemente dimostrato per l’inversione dell’introne 22, ha dimostrato di interrompere il gene FVIII e dare origine a grave emofilia A. Due MRNA chimerici sono prodotti dai cromosomi con l’inversione dell’introne 1. Il primo di questi MRNA è sotto il presunto controllo del promotore del gene FVIII e comprende l’esone 1 del gene FVIII seguito dal contenuto esonico parziale del gene VBPI. Il secondo mRNA, controllato dal promotore del gene C6.1A, contiene la maggior parte della regione codificante del gene C6.1A seguita dagli esoni 2-26 del gene FVIII., Bagnall e colleghi ideato una reazione a catena della polimerasi (PCR) metodo per rilevare l’inversione dell’introne 1 mutazione nel DNA genomico, e ha raccomandato lo screening per questa mutazione dovrebbe essere introdotto alla routine genetica del servizio di diagnostica per i pazienti con grave emofilia A.

L’attuale studio è stato svolto da otto regno UNITO stati i laboratori del regno UNITO Emofilia Centro Medico dell’Organizzazione (UKHCDO) Emofilia Laboratorio di Genetica di Rete (Belfast, Birmingham, Cardiff, Edimburgo, Londra, Manchester, Nottingham e Sheffield)., L’obiettivo era quello di studiare la prevalenza della mutazione di inversione del gene FVIII introne 1 in pazienti non correlati (per quanto era noto) con emofilia A grave da tutto il Regno Unito. Tutti i laboratori partecipanti hanno utilizzato il metodo PCR descritto in precedenza per lo screening di questa mutazione. In un gruppo di studio di 595 pazienti BRITANNICI non selezionati, abbiamo trovato l’inversione di introne 1 presente in 11 individui, suggerendo una prevalenza di 1.8%. Questa cifra è inferiore a quella del 4,8% precedentemente riportata negli emofiliaci del Regno Unito ., La ragione di ciò non è chiara, anche se può essere possibile che i laboratori che hanno sottoposto i pazienti all’indagine in quest’ultimo studio abbiano trattenuto campioni da individui in cui era già stata identificata una mutazione del gene FVIII, arricchendo così la popolazione in studio per la mutazione di inversione di intron 1. Per quanto riguarda lo sviluppo di inibitori del FVIII, solo uno degli 11 pazienti del nostro gruppo di studio affetti dall’inversione di introne 1 aveva sviluppato un inibitore “transitorio a basso titolo”. Ciò suggerisce che la mutazione di inversione dell’introne 1 del gene FVIII potrebbe non conferire un elevato rischio di sviluppo di inibitori., Questa possibilità richiede ulteriori indagini.

Diversi altri gruppi hanno ora studiato la prevalenza della mutazione di inversione dell’introne 1 del gene FVIII nell’emofilia grave A. Lari et al. trovato la mutazione in uno dei 75 (1,3%) pazienti iraniani, Salviato e colleghi hanno riferito la sua presenza in due dei 125 (1,6%) pazienti italiani, e Habart et al. trovato sette dei 162 (4%) pazienti provenienti dalla Repubblica Ceca ad essere colpiti., I nostri risultati, e quelli di altri gruppi, indicano che la mutazione di inversione di introne 1 è, dopo l’inversione di introne 22, la più comune delle mutazioni del gene FVIII che causano grave emofilia A, e raccomandiamo che lo screening per questa mutazione dovrebbe essere parte della diagnosi genetica di routine per questo disturbo.