Il DNA degli organismi eucariotici (come animali, piante e funghi) è immagazzinato in due compartimenti cellulari: nel nucleo e negli organelli chiamati mitocondri, che trasformano i nutrienti in energia per consentire alla cellula di funzionare. Il nucleo ospita la maggior parte dei nostri geni, strettamente impacchettati in 46 cromosomi, di cui metà sono ereditati dall’uovo di nostra madre e metà dallo sperma di nostro padre. Al contrario, si pensava che il DNA mitocondriale (mtDNA) derivasse esclusivamente da cellule uovo materne, senza alcun contributo paternale1., Scrivendo in Atti della National Academy of Sciences, Luo et al.2 sfidare il dogma della rigorosa eredità materna mtDNA negli esseri umani, e fornire prove convincenti che, in rari casi, il padre potrebbe trasmettere il suo mtDNA alla prole, dopo tutto.
Le uova umane contengono più di 100.000 copie di mtDNA, mentre gli spermatozoi contengono circa 100 copie3., Le prime ipotesi suggerivano che le molecole di mtDNA paterno si diluissero in numero rispetto a quelle materne di mtDNA nell’ovulo fecondato, ma queste idee furono sostituite quando prove di vari organismi, come l’alga uni-cellulare Chlamydomonas reinhardtii4 e medaka fish5, mostrarono che l’mtDNA paterno viene rapidamente eliminato dopo la fecondazione. Per decenni, i ricercatori hanno speculato sul perché gli organismi sani ottengano le loro centrali elettriche cellulari da un solo genitore e sui possibili vantaggi evolutivi conferiti dai geni mitocondriali ereditati in questo modo.,
Le molecole di mtDNA di un individuo sano sono per lo più identiche. Ma nelle persone con malattie causate da mutazioni del mtDNA, le molecole di mtDNA normali e mutanti coesistono tipicamente in una singola cellula — una situazione definita eteroplasmia6. La gravità della malattia è spesso associata alla quantità di mtDNA mutante nelle cellule, che a sua volta è determinata da eventi che si sono verificati quando la madre della persona era ancora embrione7. Le uova in via di sviluppo nell’embrione femminile passano attraverso un “collo di bottiglia di mtDNA”, in cui il numero di copie di mtDNA viene prima ridotto e poi amplificato a più di 100.000 copie8,9., Di conseguenza, quantità variabili di mtDNA mutante e normale sono presenti nelle uova mature di una singola donna e, quindi, nelle cellule della sua prole. Questo fenomeno influenza la gravità delle malattie causate dalle mutazioni del mtDNA e può portare a manifestazioni molto diverse tra individui della stessa famiglia7.
Luo e colleghi hanno identificato tre famiglie con eteroplasmia mtDNA che non potevano essere spiegate dall’eredità materna. La storia è iniziata con un ragazzo sospettato di avere una malattia mitocondriale., Gli autori hanno eseguito il sequenziamento del mtDNA ad alta risoluzione, ma non hanno identificato alcuna mutazione del mtDNA che causa malattie. Tuttavia, la loro analisi ha scoperto livelli insolitamente alti di eteroplasmia mtDNA. Curiosamente, lo stesso modello insolito di variazione mtDNA è stato trovato nella madre del ragazzo e nelle sue due sorelle sane (Fig. 1).
Figura 1 / Albero genealogico che rivela l’eredità paterna del DNA mitocondriale (mtDNA). Luo et al.,2 sequenziato il mtDNA di diversi membri di una famiglia in cui molti individui avevano un alto livello di eteroplasmia mtDNA (la presenza di varianti genetiche distinte nella stessa cellula). Questa variabilità mtDNA è denotata da due colori nella stessa silhouette di un individuo. L’analisi ha mostrato che alcuni degli individui con eteroplasmia avevano ereditato mtDNA da entrambi i loro genitori, rompendo il solito schema di eredità materna esclusiva di mtDNA. Luo et al. suggeriscono che la capacità di ereditare mtDNA paterna è un tratto genetico.,
Per tracciare l’origine di questo misterioso modello mtDNA, Luo et al. hanno esteso la loro indagine alla generazione precedente. Sequenziamento del mtDNA dei nonni materni del ragazzo ha rivelato un contributo inaspettato: il suo modello mtDNA insolito sembrava essere il prodotto di mtDNA da entrambi i nonni. Gli autori hanno continuato a identificare due famiglie aggiuntive e non correlate che avevano trasmissione mitocondriale biparentale., Uno scenario simile è stato precedentemente osservato in un individuo con malattia mitocondriale che aveva una variabile mtDNA ereditata paternale10. Insieme, questi rapporti forniscono prove per l’ereditarietà mitocondriale biparentale negli esseri umani.
Le mutazioni mtDNA che causano malattie umane sono state originariamente segnalate nel 1988 (refs 6, 11) 6,11 e più di 200 tali mutazioni (vedi go.nature.com/2fucdqt) sono stati scoperti da allora, la maggior parte dei quali si verificano in un contesto etero-plasmico7., Inoltre, la frequenza stimata delle mutazioni del mtDNA matrilineare lo ha reso uno strumento utile e spesso utilizzato negli studi di ascendenza ed evoluzione, nonché nell’identificazione forensica12. L’mtDNA umano è stato anche uno strumento prezioso in archeologia, perché le sue piccole dimensioni (16.569 coppie di basi) e la forma circolare lo rendono più resistente alla degradazione rispetto al DNA nucleare (che ha circa 3 miliardi di coppie di basi)13.
Data questa lunga e multiforme storia di ricerca, perché l’mtDNA paterno sarebbe rimasto inosservato? Luo et al., suggeriscono che l’eteroplasmia mtDNA è spesso trascurata nella diagnostica quando non comporta una variante che causa la malattia. Anche se questo potrebbe essere vero in una certa misura, è una spiegazione piuttosto insoddisfacente in questa epoca di sequenziamento del DNA profondo. Tuttavia, i risultati di Luo e colleghi dovrebbero provocare una rivalutazione degli ampi dati globali di sequenziamento del mtDNA disponibili, per coloro che desiderano portare alla luce ulteriori casi di eteroplasmia atipica., Se il contributo paterno al mtDNA è più comune di quanto realizzato in precedenza, questo potrebbe alterare alcuni tempi stimati dell’evoluzione umana, perché questi sono spesso basati su previsioni di variazione della sequenza mtDNA sotto l’assunzione di eredità materna esclusiva.
Sebbene l’ereditarietà biparentale di mtDNA ed eteroplasmia coincidesse con i sintomi della malattia in alcuni degli individui studiati da Luo et al., i dati degli autori non dimostrano un nesso causale con la malattia., In realtà, non possiamo essere certi che i partecipanti allo studio abbiano una malattia mitocondriale, perché non vengono riportati esami specifici per confermare questa diagnosi. Sono necessari ulteriori studi per identificare più casi di potenziale ereditarietà paterna del mtDNA e per determinare le conseguenze funzionali di tale eteroplasmia., In particolare, questa conoscenza è rilevante per la terapia di donazione mitocondriale (”three-parent babies”), che mira a prevenire la trasmissione di mtDNA che causano malattie alla progenie 14, ma che può anche potenzialmente generare individui con due tipi di mtDNA, uno dal donatore e un altro dalla madre.
La quantità di mtDNA paterno in un ovulo fecondato o in un embrione in via di sviluppo potrebbe essere deliberatamente potenziata per diminuire gli effetti avversi del mtDNA materno mutante quando questo è presente? Questa è un’opzione interessante, ma ancora lontana dalla realtà., Oltre a eludere l’eliminazione, le molecole di mtDNA paterno dovrebbero avere un notevole vantaggio replicativo rispetto a quelle materne per raggiungere proporzioni significative.
I risultati di Luo e colleghi influenzeranno la consulenza di individui portatori di mutazioni mtDNA che causano malattie che stanno considerando di avere figli? Non molto, perché la trasmissione mitocondriale paterna sembra essere estremamente rara negli esseri umani. Allo stato attuale, questa scoperta rappresenta un’interessante svolta concettuale, piuttosto che una che influenzerà direttamente la pratica clinica.,
Il lavoro precedente15 ha dimostrato che la mitofagia, il processo mediante il quale le cellule “mangiano” i propri mitocondri, ha un ruolo nell’eliminazione selettiva dei mitocondri paterni. Data la nostra conoscenza in rapida espansione della mitofagia dei mammiferi in vivo16, questi rari casi di trasmissione paterna di mtDNA potrebbero essere attribuiti a un turnover mitocondriale difettoso. Il modello di ereditarietà del mtDNA paterno nello studio di Luo e colleghi suggerisce che un gene ancora non identificato su uno degli autosomi (cromosomi non sessuali) è coinvolto nell’eliminazione dei mitocondri paterni., Le famiglie in cui l’eredità paterna di mtDNA è stata osservata forniscono un’opportunità emozionante decifrare le vie di segnalazione che modulano l’eliminazione mitocondriale paterna ed impediscono il trasferimento mitocondriale biparentale.