Questo capitolo risponde alle parti della Sezione B(v) del programma primario CICM 2017, che prevede che il candidato all’esame “descriva i concetti di effetto-sito e metà tempo sensibile al contesto”. Anche se l’effetto-sito e la metà tempo sensibile al contesto non sono mai emersi negli esami in passato, il concetto di emivita è stato interrogato nella domanda 11 dal secondo documento del 2012, che ha chiesto informazioni sui “fattori farmacocinetici che influenzano l’emivita del farmaco.”Questa domanda molto specifica trova risposta nella lista alla fine di questo capitolo., Per la maggior parte delle situazioni, una semplice definizione di emivita sarà sufficiente.

In breve:

• L’emivita (t½) è il tempo necessario per ridurre la concentrazione di un farmaco della metà.
• La formula per l ‘ emivita è (t½ = 0,693 × Vd /CL)
• Per calcolare questa variabile sono necessari Volume di distribuzione (Vd) e clearance (CL).
• 0.,693 è il logaritmo di 2 e rappresenta il tasso esponenziale di eliminazione (supponendo che l’eliminazione sia per cinetica del primo ordine)
• L’emivita è aumentata di un aumento del volume di distribuzione e aumentata di una diminuzione del tasso di clearance.
• In alcuni stati di malattia(ad es. insufficienza renale con edema) il volume di distribuzione aumenta ma la clearance diminuisce, con conseguente emivita immodificata (quindi, è una scarsa misura della clearance del farmaco da solo).
• Ci vogliono circa 5 emivita per un farmaco per essere eliminato circa il 97%. (50% , poi 75% poi 87.5% poi 93.75% poi 96.875%).,
• Raddoppiare la dose di un farmaco di solito aumenta la sua durata d’azione di un’emivita (perché la sua clearance è una funzione logaritmica)
• Per i farmaci eliminati dalla cinetica del primo ordine, l’emivita è costante indipendentemente dalla concentrazione. Con la cinetica di ordine zero il termine diventa privo di significato e si riferisce invece a una dose o concentrazione rimossa nel tempo.

Il testo ufficiale di farmacologia del college (Birkett et al, Pharmacokinetics Made Easy – 2009) ha un intero capitolo dedicato all’emivita (Capitolo 3, p.30-38)., Questo è certamente sufficiente per superare l’esame. Per un’alternativa, si potrebbe desiderare di leggere l’articolo di David Greenblatt del 1985. Questo articolo discute i limiti di questo concetto quando applicato a situazioni di vita reale.

Definizione di half-life

Il collegio nella loro metà-paragrafo risposta alla Domanda 11 dalla seconda carta del 2012 ha offerto la seguente definizione:

emivita (t½) è il tempo necessario per modificare la quantità di un farmaco nel corpo della metà, durante l’eliminazione.,

Questo è molto simile a praticamente ogni altra definizione che potresti trovare là fuori. Il capitolo di emivita del testo ufficiale di farmacologia del college inizia con la seguente definizione:

L’emivita è il tempo necessario affinché la quantità di farmaco nel corpo (o la concentrazione plasmatica) diminuisca della metà.,

Questa definizione è probabilmente la migliore perché si concentra sul fatto che il plasma è il compartimento del farmaco più opportunamente campionato e quindi qualsiasi discussione sull’emivita e sull’eliminazione deve essere consapevole di quale fluido o substrato il farmaco emivita o viene eliminato da.,

Haf-life dipende dalla cinetica di eliminazione esponenziale

Se il farmaco viene eliminato dalla cinetica del primo ordine, si può tracciare la concentrazione su una scala lineare nel tempo e ottenere una curva concentrazione/tempo familiare, con un dimezzamento prevedibile della concentrazione ad ogni intervallo di tempo che passa. Questo non funziona se l’eliminazione del farmaco avviene ad una velocità costante che è indipendente dalla concentrazione.,

Quindi, in cinetica di eliminazione dell’ordine zero il concetto di emivita diventa privo di significato perché la concentrazione del farmaco non diminuisce della metà con ogni intervallo di tempo prevedibile. Invece, si parla di dose di farmaco rimosso nel tempo. Un buon esempio è l’alcol in cui si potrebbe discutere il numero di bevande standard eliminate all’ora.,

L’emivita dipende dal tasso di eliminazione

Dopo aver somministrato un farmaco eliminato dalla cinetica del primo ordine, ci si aspetta che la sua concentrazione cada secondo una sorta di costante del tasso di eliminazione, che di solito è espressa come frazione eliminata per unità di tempo (ad es. 0.1 / hr è una costante di tasso di eliminazione che rappresenta la rimozione del 10% del farmaco ogni ora). Quando viene tracciata su una scala semi-logaritmica, la curva concentrazione/tempo del farmaco diventa quindi lineare (riflettendo il fatto che la concentrazione si sta riducendo ad una velocità lineare prevedibile).,

Con questa prevedibilità lineare, è possibile utilizzare la seguente equazione per stimare la concentrazione (C) del farmaco in un dato momento (t)

L’emivita è la funzione reciproca della costante del tasso di eliminazione. La costante del tasso di eliminazione può anche essere espressa come funzione dell’emivita. Quando la concentrazione iniziale è diminuita della metà (cioè quando Ct = 0.,5 × C0,) la costante di velocità di eliminazione può essere espressa nel modo seguente:

Il logaritmo naturale di 2 appare qui perché stiamo calcolando l’emivita, cioè qualcosa viene diviso per 2. Se per qualsiasi motivo fossimo interessati a qualche strana variabile come la decima vita, finiremmo per usare il logaritmo naturale di 10 (che è 2.303), e l’equazione sarebbe simile .,

L’emivita dipende dal volume di distribuzione

L’eliminazione per la maggior parte delle sostanze consiste nel far passare un certo volume plasmatico attraverso un organo di filtrazione adatto che rimuove doverosamente il farmaco dalla circolazione e lo scarica in alcuni effluenti (sia esso urina, bile, dializzato o gas espirato)., Ovviamente questo processo sta per essere almeno un po ‘ dipendente da quanto farmaco è disponibile nel volume plasmatico; se la maggior parte del farmaco è appeso fuori nel compartimento tissutale legato alle proteine, ci sarà poco di esso circolante nel plasma e quindi il tasso di clearance sarà più lento. Questo suona molto familiare. Questo concetto è il volume di distribuzione.

Ergo, il volume di distribuzione influenza la costante di velocità di eliminazione:

Quindi, l’emivita dipende sia dalla velocità di eliminazione che dal volume di distribuzione., La relazione di tutte queste variabili può essere espressa nel modo seguente:

Questa è l’equazione familiare che descrive il calcolo dell’emivita. Ne consegue che patologie che modificano il volume di distribuzione possono opporsi all’effetto di patologie che modificano l’eliminazione., Nell’insufficienza renale il sovraccarico di liquidi provoca un aumento del volume di distribuzione, e sebbene il tasso di clearance sia diminuito, non sembra importare perché meno farmaco è disponibile per la clearance comunque; quindi l’emivita potrebbe finire per rimanere la stessa anche se non si hanno due nefroni da strofinare insieme.

Il significato di half-life

Qual è, si potrebbe chiedere, il punto di questa variabile? Le persone non istruite tendono a confondere l’emivita per il tasso di clearance, ma la sua relazione con Vd lo rende un povero surrogato per la clearance. Questo concetto ha qualche valore sul comodino?

Bene., A condizione che la concentrazione plasmatica del farmaco abbia una relazione con il suo effetto fisiologico, l’emivita ti darà un’idea di quanto effetto del farmaco aspettarsi in un dato intervallo di tempo dopo la somministrazione. Questo ha ovviamente una certa rilevanza clinica, nella misura in cui è importante per i medici di avere qualche idea di quando gli effetti dei loro farmaci possono essere tenuti a svanire. Dall’emivita, si può anche stimare quanto spesso è necessario somministrare un farmaco per mantenere un livello ragionevolmente stabile di effetto del farmaco.,

Emivita e cinetica del bolo

L’emivita è un’espressione di eliminazione, una funzione esponenziale. Se fosse lineare (cioè in cinetica di ordine zero), il raddoppio della dose somministrata porterebbe al raddoppio della durata dell’azione (supponendo che la concentrazione e l’attività del farmaco siano collegate in una relazione lineare). Tuttavia, se l’eliminazione avviene in modo convenzionale di primo ordine, il raddoppio della dose porterà ad un aumento della durata d’azione di circa un’emivita.,

Ciò significa fondamentalmente che aumentare la dose in bolo è un modo inutile per ottenere un periodo più lungo di attività farmacologica desiderabile. Si consideri che se si volesse aumentare la durata dell’azione di due emivite, si dovrebbe caricare con una dose “octuple” catastroficamente folle che-nel contesto (diciamo) delle droghe ricreative – arriverebbe bene nel paese dei pipistrelli.,

Emivita e cinetica di dosaggio sostenuta

Se si concorda sul fatto che un sovradosaggio da fattore otto non è un modo efficace per ottenere un effetto farmacologico sicuro, si decide naturalmente di ripetere regolarmente il dosaggio per ottenere una concentrazione stabile. Consideriamo una situazione in cui l’effetto di picco di una singola dose è anche l’effetto sostenuto desiderato. Se si continua a somministrare la stessa dose a intervalli di tempo di emivita, la concentrazione del farmaco alla fine di ogni dose aumenterà. Tuttavia, poiché l’eliminazione dipende dalla concentrazione, anche il tasso di eliminazione aumenterà., Quindi la concentrazione del farmaco aumenterà di metà: prima al 50%, poi al 75%, poi all ‘ 87,5% e così via. Questo è infatti l’esatto opposto dell’eliminazione (dove la concentrazione del farmaco diminuisce della metà).

In definitiva, il farmaco raggiungerà abbastanza vicino allo stato stazionario dopo circa 5 emivite. Ciò ha rilevanza per i farmaci con emivita estremamente lunga e tossicità significativa. Devono essere somministrate dosi più piccole (inferiori a quelle necessarie per raggiungere il 100% dell’effetto desiderato con una singola dose), molte dosi per tutta la durata di una singola emivita., Birkett (2009) offre la clorochina come esempio, in cui il farmaco deve essere avviato cinque settimane prima di recarsi in un’area “malata” per essere efficace quando si scende dall’aereo. Le applicazioni pratiche di questi concetti sono discusse nel capitolo sulla dose di mantenimento e dose di carico.

Limitazioni dell’emivita come concetto clinicamente utile

Il concetto di emivita ha limitazioni in termini di utilità sul comodino per l’intensivista pragmatico., Se l’effetto del farmaco ha solo una relazione minima con la sua concentrazione plasmatica, l’emivita diventa solo marginalmente importante. Un eccellente esempio di ciò è la relazione tra il dosaggio di aminoglicosidi e l’effetto antibiotico contro l’urosepsi e l’emivita plasmatica del farmaco. La gentamicina ha un eccellente effetto post-antibiotico e continuerà a esercitare questo effetto molto tempo dopo che la concentrazione plasmatica è dimezzata fino a frazioni minute della dose somministrata.

L’emivita (nella sua forma convenzionale) ha anche la limitazione di essere ingiustamente plasma-centrica., Usando ancora gentamicina e urosepsi come esempio, l’emivita plasmatica ha rilevanza per la tossicità sistemica, ma probabilmente avrà poca rilevanza per il “potere di uccisione” dell’antibiotico contro gli insetti nelle urine, dove questo farmaco escreto per via renale sarà rapidamente concentrato a livelli massicci (forse diversi ordini di grandezza sopra MIC).

L’emivita si riferisce tipicamente all’emivita di eliminazione, che è l’emivita derivata durante la fase terminale di eliminazione della distribuzione di un farmaco. Questo non ha senso per i farmaci ampiamente e rapidamente distribuiti., Ad esempio, la rapida distribuzione del tiopentone nella partizione del grasso provoca un rapido offset dell’effetto clinico, ma l’emivita di eliminazione non ti darà quell’impressione, poiché è prolungata dalla lenta distribuzione del farmaco dal tessuto adiposo. In una certa misura, questo può essere migliorato discutendo l’emivita in termini di esponente di interesse, cioè separando l’emivita in un’emivita di distribuzione e un’emivita di eliminazione.,

Emivita nei modelli multicompartment

Un modello multicompartment produce una curva poliesponenziale di concentrazione nel tempo, con più esponenti che descrivono diverse fasi di distribuzione ed eliminazione del farmaco. Per convenzione l’esponente di distribuzione è chiamato ” α “e l’esponente di eliminazione è chiamato”β”.

Da questo, è chiaro che l’emivita α e l’emivita β saranno sostanzialmente diverse. Ciò ha rilevanza sostanziale per la cinetica delle infusioni di farmaci, in particolare per la loro metà tempo sensibile al contesto., Quanto più l’infusione è vicina alla concentrazione allo steady-state, tanto più vicina all’emivita β è la sua metà tempo sensibile al contesto.,e secondo la carta del 2012, i seguenti fattori influenzano l’emivita dei farmaci:

• Volume di distribuzione, che è a sua volta influenzato da:
  • Proprietà del farmaco, di cui molecola di dimensioni, carica, pKa, il legame con le proteine, tessuto di associazione e di lipidi e acqua coefficiente di partizione
  • Proprietà del corpo del paziente fluidi, tra cui lo stato del volume, contenuto in proteine, fluido corpo pH e la presenza di farmaci che competono per i siti di legame
  • stati Fisiopatologici, tra cui l’età, il sesso, l’obesità, la gravidanza, e l’edema
  • Presenza di extracorporea siti di distribuzione, ad esempio., circuito del fluido contenuto e droga-adsorbente componenti del circuito
• di Liquidazione, che è a sua volta influenzato da:
  • Predisposizione del farmaco per biotrasformazione (cioè il nulla osta da parte del metabolismo, di solito epatica)
  • Predisposizione del farmaco per la rimozione di filtrazione o di diffusione (cioè clearance dai reni, polmoni, ecc)
  • Attiva l’escrezione del farmaco (la sua rimozione da attivo transort meccanismi)
  • lo stato Funzionale di spazio organi (es. fegato e reni)
  • Consegna di sangue agli organi di clearance