Key facts about the hazard ratio
•Hazard is defined as the slope of the survival curve — a measure of how rapidly subjects are dying.
•L’hazard ratio confronta due trattamenti. Se l’hazard ratio è 2.0, il tasso di decessi in un gruppo di trattamento è il doppio del tasso nell’altro gruppo.
•L’hazard ratio non viene calcolato in un punto temporale, ma viene calcolato da tutti i dati nella curva di sopravvivenza.,
•Poiché è riportato un solo hazard ratio, può essere interpretato solo se si assume che l’hazard ratio della popolazione sia coerente nel tempo e che eventuali differenze siano dovute al campionamento casuale. Questo è chiamato l’assunzione di rischi proporzionali.
•Se l’hazard ratio non è coerente nel tempo, il valore riportato da Prism per l’hazard ratio non sarà utile., Se due curve di sopravvivenza si incrociano, gli hazard ratio non sono certamente coerenti (a meno che non si incrocino in punti tardivi, quando ci sono pochi soggetti ancora seguiti, quindi c’è molta incertezza nella vera posizione delle curve di sopravvivenza).
•L’hazard ratio non è direttamente correlato al rapporto tra i tempi medi di sopravvivenza. Un hazard ratio di 2,0 non significa che il tempo mediano di sopravvivenza sia raddoppiato (o dimezzato). Un hazard ratio di 2.,0 indica che un paziente di un gruppo di trattamento che non è morto (o progredito, o qualsiasi punto finale monitorato) in un determinato momento ha il doppio della probabilità di essere morto (o progredito…) dal punto di tempo successivo rispetto a un paziente nell’altro gruppo di trattamento.
•Prism calcola l’hazard ratio e il suo intervallo di confidenza, utilizzando due metodi, spiegati di seguito. Per ogni metodo riporta sia l’hazard ratio che il suo reciproco. Se le persone del gruppo A muoiono al doppio delle persone del gruppo B (HR=2.,0), quindi le persone nel gruppo B muoiono a metà del tasso di persone nel gruppo A (HR=0,5).
•Per altre avvertenze sull’interpretazione degli hazard ratio, vedere due recensioni di Hernan(1) e Spruance(2).
•Duerden (6) ha scritto una buona spiegazione facile da seguire degli hazard ratio.
I due metodi confrontati
Prism riporta l’hazard ratio calcolato con due metodi: logrank e Mantel-Haenszel. I due di solito danno risultati identici (o quasi identici)., Ma i risultati possono differire quando più soggetti muoiono contemporaneamente o quando l’hazard ratio è lontano da 1.0.
Bernstein e colleghi hanno analizzato i dati simulati con entrambi i metodi (3). In tutte le loro simulazioni, l’assunzione di rischi proporzionali era vera. I due metodi hanno dato valori molto simili. Il metodo logrank (a cui si riferiscono come metodo O/E) riporta valori che sono più vicini a 1,0 rispetto al vero Hazard Ratio, specialmente quando il hazard ratio è grande o la dimensione del campione è grande.
Quando ci sono legami, entrambi i metodi sono meno accurati., I metodi logrank tendono a segnalare hazard ratio che sono ancora più vicini a 1.0 (quindi l’hazard ratio riportato è troppo piccolo quando l’hazard ratio è maggiore di 1.0, e troppo grande quando l’hazard ratio è inferiore a 1.0). Il metodo Mantel-Haenszel, al contrario, riporta hazard ratio che sono più lontano da 1.0 (quindi l’hazard ratio riportato è troppo grande quando l’hazard ratio è maggiore di 1.0, e troppo piccolo quando l’hazard ratio è inferiore a 1.0).
Cosa significa quando i due hazard ratio sono molto diversi?,
Le simulazioni di riferimento 3 non hanno confrontato i due metodi con i dati simulati in cui l’assunzione di rischi proporzionali non è vera. Ho visto un set di dati in cui le due stime di HR erano molto diverse (di un fattore tre) e l’assunzione di rischi proporzionali era dubbia per quei dati. Sembra che il metodo Mantel-Haenszel dia più peso alle differenze nel pericolo nei punti di ritardo, mentre il metodo logrank dà uguale peso ovunque (ma non l’ho esplorato in dettaglio).,
Se vedi valori HR molto diversi con i due metodi, pensa se l’assunzione di rischi proporzionali è ragionevole. Se tale ipotesi non è ragionevole, ovviamente l’intero concetto di un singolo hazard ratio che descrive l’intera curva non è significativo.
Come viene calcolato l’hazard ratio
Ci sono due modi molto simili di fare calcoli di sopravvivenza: logrank e Mantel-Haenszel. Entrambi sono spiegati nel capitolo 3 di Machin, Cheung e Parmar, Survival Analysis (4).
L’approccio Mantel Haenszel:
1.,Calcola la varianza totale, V, come spiegato a pagina 38-40 di un volantino di Michael Vaeth. Si noti che egli chiama il test “logrank”, ma in una nota spiega che questo è il test più accurato, e dà anche l’equazione per l’approssimazione più semplice che chiamiamo logrank.
2.Calcola L = (O1 – E1) / V, dove O1 è il numero totale osservato di eventi nel gruppo1 e E1 è il numero totale atteso di eventi nel gruppo1. Otterresti lo stesso valore di L se usassi l’altro gruppo.
3.Si noti che L è il logaritmo naturale dell’hazard ratio., Quindi l’hazard ratio è uguale a exp (L).
4.Il limite di confidenza inferiore del 95% dell’hazard ratio è uguale a:
exp(L – 1.96/sqrt(V))
5.Superiore di confidenza 95% limite è uguale a:
exp(L + 1.96/sqrt(V))
Il logrank approccio:
1.Come parte di Kaplan-Meier calcoli, calcolare il numero di eventi osservati (decessi, di solito) in ogni gruppo (Oa e Ob), e il numero di eventi attesi assumendo una ipotesi di alcuna differenza in termini di sopravvivenza (Ea ed Eb).,
2.L’hazard ratio è quindi:
HR = (Oa / Ea)/(Ob/Eb)
3.L’errore standard del logaritmo naturale dell’hazard ratio è S=sqrt(1/Ea + 1/Eb)
4.Calcola L = ln (HR). (Logaritmo naturale)
5.Il limite di confidenza inferiore del 95% dell’hazard ratio è uguale a:
exp(L – 1.96*S)
5.Il limite superiore di confidenza del 95% è uguale a:
exp(L + 1.,96 * S)
Versioni precedenti di Prism
Prism 6 riportavano l’hazard ratio due volte, una volta calcolato con il metodo Mantel-Haenszel e di nuovo con il metodo logrank.
Un bug in Prism 6. Si noti che entrambi i metodi utilizzano il logaritmo naturale dell’HR nei loro calcoli. Definiamo questo valore come L sopra. Il bug in Prism 6 è che il calcolo per il test logrank effettivamente calcolato L utilizzando l’approccio Mantel-Haenszel quando si calcola l’intervallo di confidenza. Di solito, i due valori HR sono quasi identici, quindi questo bug era per lo più banale., Colpisce solo i calcoli quando i due valori HR sono molto diversi. In questa situazione, ci si deve chiedere se una definizione sia molto utile. Sospetto che questa discrepanza si verifichi quando i dati semplicemente non sono conformi alle assunzioni di rischi proporzionali. Il bug è stato corretto in 7.00 e 7.0 a.
Prism 5 ha calcolato l’hazard ratio e il suo intervallo di confidenza utilizzando l’approccio Mantel Haenszel. Prism 4 ha utilizzato il metodo logrank per calcolare l’hazard ratio, ma ha utilizzato l’approccio Mantel-Haenszel per calcolare l’intervallo di confidenza dell’hazard ratio. I risultati possono essere incoerenti., In rari casi, l’hazard ratio riportato da Prism 4 potrebbe essere al di fuori dell’intervallo di confidenza dell’hazard ratio riportato da Prism 4.
1. M. A. Hernán. Pericoli di Hazard Ratio, Epidemiologia. 21:13-5, 2010.
2. S. L. Spruance et all, Hazard ratio in clinical trials, Antimicrobial Agents and Chemotherapy vol. 48 (8) pp. 2787, 2004.
4. David Machin, Yin Bun Cheung, Mahesh Parmar, Analisi di sopravvivenza: un approccio pratico, 2a edizione, IBSN:0470870400.
5. Michael Vaeth, Analisi statistica dei dati di sopravvivenza nella ricerca clinica (2004).
6., Martin Duerden, quali sono gli hazard ratio? (2009)