Farmacologia generale
Gli agonisti beta-adrenergici (β-agonisti) si legano ai recettori β sui tessuti cardiaci e della muscolatura liscia. Hanno anche importanti azioni in altri tessuti, in particolare la muscolatura liscia bronchiale (rilassamento), il fegato (stimolare la glicogenolisi) e i reni (stimolare il rilascio di renina). I beta-adrenocettori normalmente si legano alla noradrenalina rilasciata dai nervi adrenergici simpatici e all’adrenalina circolante., Pertanto, i β-agonisti imitano le azioni della stimolazione adrenergica simpatica che agisce attraverso i β-adrenocettori. Nel complesso, l’effetto dei β-agonisti è la stimolazione cardiaca (aumento della frequenza cardiaca, contrattilità, velocità di conduzione, rilassamento) e vasodilatazione sistemica. La pressione arteriosa può aumentare, ma non necessariamente perché la caduta della resistenza vascolare sistemica compensa l’aumento della gittata cardiaca. Pertanto, l’effetto sulla pressione arteriosa dipende dall’influenza relativa sui β-adrenocettori cardiaci rispetto a quelli vascolari., L’esposizione a lungo termine ai β-agonisti può causare la down-regolazione del recettore β, che limita la loro efficacia terapeutica all’applicazione a breve termine. I beta-agonisti, poiché sono catecolamine, hanno una bassa biodisponibilità e quindi devono essere somministrati per infusione endovenosa.
Cuore
I beta-agonisti si legano ai beta-adrenocettori situati nel tessuto nodale cardiaco, nel sistema di conduzione e nella contrazione dei miociti.,se la contrattilità
(inotropy positivo)
(positivo lusitropy)
(positivo chronotropy)
(positivo dromotropy)
effetti Vascolari
- il rilassamento della muscolatura Liscia
(vasodilatazione)
Altre azioni
- Broncodilatazione
- glicogenolisi Epatica
- Pancreatico rilascio di glucagone
- il rilascio della Renina dai reni
Il cuore ha sia β1 e β2 adrenorecettori, anche se il predominante tipo di recettore in numero e funzione è β1., Questi recettori legano principalmente la noradrenalina che viene rilasciata dai nervi adrenergici simpatici. Inoltre, legano noradrenalina ed epinefrina che circolano nel sangue.
I beta-adrenocettori sono accoppiati alle proteine Gs, che attivano l’adenilil ciclasi per formare cAMP dall’ATP. L’aumento del cAMP attiva una chinasi proteica CAMP-dipendente (PK-A) che fosforila i canali del calcio di tipo L, causando un aumento dell’ingresso di calcio nelle cellule., L’aumento dell’ingresso di calcio durante i potenziali d’azione porta a un maggiore rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico nel cuore; queste azioni aumentano l’inotropia (contrattilità). L’attivazione della proteina Gs aumenta anche la frequenza cardiaca aprendo i canali ionici responsabili delle correnti del pacemaker nel nodo seno-atriale. PK-A fosforila siti sul reticolo sarcoplasmatico, che migliora il rilascio di calcio attraverso i recettori ryanodine (ryanodine-sensitive, canali di rilascio del calcio) associati al reticolo sarcoplasmatico., Ciò fornisce più calcio per legare la troponina-C, che migliora l’inotropia. Infine, PK-A può fosforilare le catene leggere della miosina, che possono anche contribuire all’effetto inotropico positivo della stimolazione dei beta-adrenocettori. In sintesi, gli effetti cardiaci di un β-agonista sono aumento della frequenza cardiaca, contrattilità, velocità di conduzione e velocità di rilassamento.
Vasi sanguigni
La muscolatura liscia vascolare ha β2-adrenocettori che hanno un’elevata affinità di legame per l’adrenalina circolante e un’affinità relativamente inferiore alla noradrenalina rilasciata dai nervi adrenergici simpatici.,
Questi recettori, come quelli del cuore, sono accoppiati a una proteina Gs, che stimola la formazione di cAMP. Sebbene l’aumento del cAMP aumenti la contrazione del miocita cardiaco (vedi sopra), nella muscolatura liscia vascolare un aumento del cAMP porta al rilassamento della muscolatura liscia. La ragione di questo è che cAMP inibisce la chinasi della catena leggera della miosina che è responsabile della fosforilazione della miosina del muscolo liscio. Pertanto, gli aumenti di CAMP intracellulare causati da β2-agonisti inibiscono la chinasi della catena leggera della miosina producendo così meno forza contrattile (cioè,, promuovendo il rilassamento).
Altri tessuti
L’attivazione dei β2-adrenocettori nei polmoni causa la broncodilatazione. l’attivazione del β2-adrenocettore porta alla glicogenolisi epatica e al rilascio pancreatico di glucagone, che aumenta le concentrazioni plasmatiche di glucosio. la stimolazione β1-adrenocettore nei reni provoca il rilascio di renina, che stimola la produzione di angiotensina II e il successivo rilascio di aldosterone da parte della corteccia surrenale.,
Farmaci specifici e usi terapeutici
Esistono diversi β-agonisti che vengono utilizzati clinicamente per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o dello shock circolatorio, che sono tutti catecolamine naturali o analoghi. Quasi tutti questi β-agonisti, tuttavia, hanno un certo grado di attività α-agonista. Questi farmaci insieme alle loro proprietà agoniste sono riportati nella tabella seguente. Si noti che per alcuni dei farmaci la selettività del recettore è altamente dose-dipendente. (Vai a www.rxlist.com per informazioni specifiche sui farmaci).,
| Drug | Receptor Selectivity | Clinical Use | |
| Epinephrine | β1 = β2 > α1* = α2* | Anaphylactic shock; cardiogenic shock; cardiac arrest | Low doses produce cardiac stimulation and vasodilation, which turns to vasoconstriction at high doses. *At high plasma concentrations, α = β selectivity., |
| Norepinephrine | β1 = α1 > β2 = α2 |
Severe hypotension; septic shock | Reflex bradycardia masks direct stimulatory effects on sinoatrial node. |
| Dopamine | β1 = β2 > α1* | Acute heart failure, cardiogenic shock and acute renal failure | Biosynthetic precursor of norepinephrine; stimulates norepinephrine release., * A basse dosi, stimola il cuore e diminuisce la resistenza vascolare sistemica; a dosi elevate, la vasodilatazione diventa vasocostrizione poiché i recettori α di affinità inferiore si legano alla dopamina; si lega anche ai recettori D1 nel rene, producendo vasodilatazione. |
| Dobutamina | β1 > β2 > a1 | insufficienza cardiaca Acuta; shock cardiogeno; scompenso cardiaco refrattario | effetto Netto di stimolazione cardiaca con modesto vasodilatazione., |
| Isoproterenolo | β1 = β2 | Bradicardia e blocco atrioventricolare | Effetto netto è stimolazione cardiaca e vasodilatazione con poco cambiamento di pressione. |
Effetti collaterali e controindicazioni
Un importante effetto collaterale dei β-agonisti è l’aritmia cardiaca. Poiché questi farmaci aumentano la domanda di ossigeno miocardico, possono precipitare l’angina nei pazienti con malattia coronarica. Mal di testa e tremore sono anche comuni.
Rivisto 10/26/12