Secondo alcune stime, quasi un terzo delle morti per cancro può essere attribuito a una sindrome da deperimento chiamata cachessia che può essere devastante per i pazienti e le loro famiglie. Caratterizzata da una drammatica perdita di massa muscolare scheletrica e spesso accompagnata da una sostanziale perdita di peso, la cachessia (pronunciata kuh-KEK-see-uh) è una forma di ammutinamento metabolico in cui il corpo rompe eccessivamente il muscolo scheletrico e il tessuto adiposo, che immagazzina il grasso. I pazienti affetti da cachessia sono spesso così fragili e deboli che camminare può essere un compito erculeo.,

La cachessia si verifica in molti tumori, di solito negli stadi avanzati della malattia. È più comunemente visto in un sottoinsieme di tumori, guidati da cancro pancreatico e gastrico, ma anche polmone, esofageo, colorettale e cancro della testa e del collo.,o anoressia

Cachessia: perdita di Peso superiore al 5 per cento o altri sintomi e condizioni coerenti con i criteri diagnostici per la cachessia

cachessia Refrattaria: i Pazienti che avvertono la cachessia che non rispondono più al trattamento dei tumori, hanno un basso punteggio di prestazioni, e hanno una speranza di vita di meno di 3 mesi

Nonostante la cachessia dell’impatto sulla mortalità e dei dati suggerisce che ostacola risposte al trattamento dei pazienti e la capacità di tollerare il trattamento, i ricercatori che studiano l’atrofia muscolare dire che non ha ricevuto l’attenzione che merita., Non sono state sviluppate terapie efficaci per prevenire o ostacolare la sua progressione. Anche per i pazienti che sono in grado di mangiare—la soppressione dell’appetito o l’anoressia è un sintomo comune della cachessia—una nutrizione migliorata spesso non offre tregua.

Eppure, negli ultimi anni, i ricercatori hanno iniziato a comprendere meglio la biologia sottostante della cachessia correlata al cancro. I risultati di diversi studi indicano approcci terapeutici potenzialmente potenti e sono stati condotti o sono in corso numerosi studi clinici su farmaci sperimentali e farmaci approvati per altri usi.,

“È eccitante vedere diverse strade di indagine venire in prima linea e le prove andare avanti”, ha detto il dottor Aminah Jatoi, un oncologo medico presso il Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center.

“È importante che gli oncologi siano consapevoli di questi studi e offrano la partecipazione ai loro pazienti”, ha affermato il dottor Jatoi, membro di un gruppo internazionale di medici e ricercatori che all’inizio di quest’anno ha pubblicato una dichiarazione di consenso per definire più precisamente la cachessia correlata al cancro., La pubblicazione ha anche fornito un sistema di classificazione preliminare per la condizione-simile per alcuni aspetti al sistema di stadiazione utilizzato per i tumori. (Vedere la barra laterale.)

La cachessia non è limitata al cancro. È comunemente visto in persone con AIDS e forme croniche di malattia renale e insufficienza cardiaca, tra le altre condizioni, come pure in quelli che hanno subito gravi traumi e ustioni, ha detto il Dottor Alfred Goldberg della Harvard University School of Medicine, di cui la ricerca sull’atrofia muscolare e degradazione delle proteine alla fine ha portato allo sviluppo della droga di cancro bortezomib (Velcade)., Con così tante applicazioni cliniche potenziali, Dott. Goldberg ha detto, ” Là realmente è un’opportunità terapeutica enorme qui.”

Perché e come avviene la cachessia

La dichiarazione di consenso è un buon inizio, secondo un altro coautore, il dottor Mellar Davis della Cleveland Clinic Taussig Cancer Center. Ma i ricercatori devono ancora approfondire come si sviluppa la cachessia nei pazienti con cancro, il Dott., Davis ha continuato e come il suo corso è influenzato da tutto, dalla nutrizione e dall’attività fisica a fattori specifici della malattia, come la riduzione dei livelli di testosterone causati dalla terapia del cancro o dagli oppioidi per trattare il dolore.

Diversi fattori sono chiaramente in gioco nello sviluppo e nella progressione della cachessia, ha spiegato il Dr. Goldberg. Crede che al suo interno la cachessia sia “più di una risposta ospite che si è evoluta per combattere il digiuno, le lesioni o le malattie”, ha detto., Durante questa risposta, il corpo sta cercando di ottenere ulteriori riserve di energia dal muscolo, sotto forma di aminoacidi, per convertire in glucosio per mantenere il funzionamento del cervello. Il problema, ha continuato, ” è che non possiamo disattivare questa risposta al cancro, anche quando possiamo fornire al paziente nutrienti essenziali.”

Molti studi suggeriscono che l’infiammazione “è un tema unificante della cachessia in molte malattie, incluso il cancro”, ha detto la dottoressa Teresa Zimmers del Jefferson Kimmel Cancer Center di Philadelphia.

L’infiammazione è causata in parte dalla risposta immunitaria del corpo al tumore, che si traduce nella produzione di citochine pro-infiammatorie, ha spiegato il dott. Sebbene queste citochine possano aiutare a uccidere le cellule tumorali, alcune sembrano anche inclinare il metabolismo del corpo verso il catabolismo, la rottura delle proteine muscolari e del grasso.

Livelli elevati di diverse citochine in particolare sono stati strettamente associati alla cachessia e alla mortalità nei pazienti oncologici., Negli studi del modello del topo NCI-sostenuti, per esempio, il Dott. Zimmers ha indicato che i livelli elevati della citochina IL-6 possono indurre la cachessia. Lei e altri hanno iniziato a svelare alcuni dei potenziali meccanismi con cui IL-6 potrebbe farlo.

Alla ricerca di trattamenti

Nonostante la comprensione incompleta della biologia sottostante della cachessia correlata al cancro, alcune potenziali terapie si stanno muovendo nei primi studi sull’uomo.

Più di un farmaco sarà probabilmente necessario per combattere con successo la cachessia, in particolare se è in una fase avanzata, ha detto la dott. ssa Barbara Spalholz, anche di DCB., “Potremmo dover colpire diverse combinazioni di bersagli, a seconda del tipo di cancro e di altri fattori”, ha detto.

L’agente che sembra essere il più lontano è il modulatore selettivo del recettore degli androgeni GTx-024 (Ostarine), sviluppato da GTx Inc., con sede a Memphis, TN. Ad agosto, GTx ha lanciato due studi clinici di fase III dell’agente investigativo, soprannominato POWER1 e POWER2, per la prevenzione o il trattamento della cachessia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.,

I ricercatori e diverse aziende farmaceutiche e biotecnologiche hanno sempre più addestrato i loro occhi su agenti che mirano a diversi membri di una famiglia di regolatori della crescita che sembrano avere un’influenza fuori misura sulla crescita muscolare, in particolare le proteine activin e miostatina. La funzione primaria della miostatina è di servire da freno alla crescita muscolare. Pecore, topi, cani e bovini con mutazioni nel gene che produce miostatina sono eccessivamente muscolosi., Un case report pubblicato nel 2004 ha rilevato che un bambino tedesco che alla nascita “appariva straordinariamente muscoloso, con muscoli sporgenti nelle cosce e nelle braccia” aveva una mutazione genetica nel gene della miostatina.

Due studi su modelli murini pubblicati lo scorso anno, uno condotto dal Dr. Zimmers e l’altro dal Dr. H. Q. Han presso la società biotecnologica Amgen, hanno fornito una forte prova di principio che il blocco dell’attività di miostatina e activina può avere un impatto significativo sulla cachessia., Entrambi gli studi hanno utilizzato diverse versioni di un agente investigativo—una forma ingegnerizzata di un recettore cellulare per la miostatina e l’activina chiamata ActRIIB—che agisce come esca, rastrellando queste proteine nel sistema circolatorio.

Lo studio del Dr. Zimmers ha dimostrato che il farmaco potrebbe potenzialmente invertire la cachessia in un modello murino di cancro del colon. Lavorando con un modello simile di topo, Dr. Han ei suoi colleghi hanno dimostrato che il trattamento non solo invertito cachessia, ma, in una constatazione che il Dott., Goldberg, un coautore dello studio, chiamato “abbastanza notevole”, ha permesso ai topi trattati di vivere sostanzialmente più a lungo dei topi non trattati, anche se i loro tumori continuavano a crescere normalmente. Lo studio è stato anche il primo a dimostrare che mirare alla miostatina e all’activina potrebbe invertire la perdita del muscolo cardiaco indotta dalla cachessia.

Una salita

Nonostante i risultati allettanti nei topi, rimangono domande e sfide senza risposta, ha sottolineato il dott., Se-Jin Lee della Johns Hopkins University, che ha scoperto la miostatina e ha co-sviluppato la prima forma dell’agente ActRIIB nel 2005, in collaborazione con scienziati della società farmaceutica Wyeth, ora parte di Pfizer.

“Uno degli studi più informativi sarebbe quello di ottenere campioni muscolari da pazienti che sperimentano lo spreco e vedere se il percorso è stato attivato”, ha detto il dottor Lee.,

L’agente ActRIIB potrebbe dover essere raffinato per l’uso negli esseri umani, ha continuato, perché lega altre proteine oltre alla miostatina e all’activina (uno dei motivi per cui è così potente nei topi), che potrebbe produrre effetti collaterali imprevisti e indesiderati.

Almeno una società, Acceleron con sede nel Massachusetts, ha un agente mirato a ActRIIB in due studi umani di fase II per il trattamento di una forma di distrofia muscolare. Gli studi sono stati interrotti all’inizio di quest’anno a causa di problemi di sanguinamento correlati al trattamento nei pazienti. I rappresentanti di Amgen non hanno risposto alle richieste sullo stato di sviluppo dell’agente utilizzato nei suoi precedenti studi sul modello murino.

“L’appello di prendere di mira questo percorso,” Dr., Lee ha detto: “è che anche se non sta giocando un ruolo causale , colpirlo potrebbe avere un importante beneficio clinico in termini di conservazione della massa muscolare.”

Dr. Salnikow ha osservato che il targeting cachessia potrebbe avere un effetto di ricaduta sul tumore, forse derubando le cellule tumorali di molecole che usano per l’energia che sono prodotte dalla ripartizione in eccesso del muscolo. Ha anche altre speranze.

“Se riusciamo a identificare il passaggio precoce alla cachessia, potremmo davvero prevenire gli effetti cachessici estesi e migliorare la capacità dei pazienti di resistere alla terapia”, ha affermato.