Este capítulo responde a partes de la Sección B (v) del Plan de estudios primario del CICM 2017, que espera que el candidato al examen «describa los conceptos de medio tiempo sensible al efecto y al contexto». Aunque el efecto-sitio y el medio tiempo sensible al contexto nunca han aparecido en los exámenes en el pasado, el concepto de vida media ha sido interrogado en la pregunta 11 del segundo artículo de 2012, que preguntó sobre los «factores farmacocinéticos que afectan la vida media del fármaco.»Esta pregunta muy específica se responde en la lista al final de este capítulo., Para la mayoría de las situaciones, una simple definición de vida media será suficiente.

En resumen:

• La semivida (t½) es el tiempo requerido para reducir la concentración de un medicamento a la mitad.
• la fórmula para la semivida es (t½ = 0,693 × Vd /CL)
• El Volumen de distribución (Vd) y el aclaramiento (CL) son necesarios para calcular esta variable.
• 0.,693 es el logaritmo de 2, y representa la tasa exponencial de eliminación (suponiendo que la eliminación es por cinética de primer orden)
• La semivida se incrementa por un aumento en el volumen de distribución y se incrementa por una disminución en la tasa de aclaramiento.
• En Algunos estados de enfermedad(por ejemplo. insuficiencia renal con edema) el volumen de distribución aumenta pero el aclaramiento disminuye, dando lugar a una semivida inalterada (por lo tanto, es una medida deficiente del aclaramiento del fármaco solo).
• Se necesitan aproximadamente 5 semividas para que un medicamento se elimine aproximadamente en un 97%. (50%, 75%, 87,5%, 93,75%, 96,875%).,
• duplicar la dosis de un medicamento generalmente aumentará su duración de acción en una semivida (porque su aclaramiento es una función logarítmica)
• para los medicamentos eliminados por cinética de primer orden, la semivida es constante independientemente de la concentración. Con la cinética de orden cero el término se vuelve sin sentido, y uno se refiere en su lugar a una dosis o concentración eliminada con el tiempo.

el texto oficial de Farmacología del Colegio (Birkett et al, Pharmacokinetics Made Easy – 2009) tiene un capítulo entero dedicado a la vida media (Capítulo 3, p. 30-38)., Esto es suficiente para aprobar el examen. Para una alternativa, uno puede desear leer el artículo de David Greenblatt de 1985. Este artículo discute las limitaciones de este concepto cuando se aplica a situaciones de la vida real.

definición de semivida

la universidad en su respuesta de medio párrafo a la pregunta 11 del segundo artículo de 2012 ofreció la siguiente definición:

La semivida (t½) es el tiempo requerido para cambiar la cantidad de un medicamento en el cuerpo a la mitad durante la eliminación.,

esto es muy similar a prácticamente cualquier otra definición que pueda encontrar allí. El capítulo de semivida del texto oficial de Farmacología del colegio comienza con la siguiente definición:

La semivida es el tiempo que tarda la cantidad de medicamento en el cuerpo (o la concentración plasmática) en caer a la mitad.,

esta definición es posiblemente la mejor porque se centra en el hecho de que el plasma es el compartimiento de medicamentos muestreados más convenientemente y, por lo tanto, cualquier discusión sobre la vida media y la eliminación debe tener en cuenta en qué líquido o sustrato vive la mitad del medicamento o se elimina.,

Haf-life depende de la cinética de eliminación exponencial

si el fármaco se elimina por cinética de primer orden, se puede trazar la concentración en una escala lineal a lo largo del tiempo y lograr una curva de concentración / tiempo familiar, con una reducción predecible a la mitad de la concentración con cada intervalo de tiempo que pasa. Esto no funciona si la eliminación del medicamento se produce a una velocidad constante que es independiente de la concentración.,

por lo tanto, en la cinética de eliminación de orden cero, el concepto de vida Media no tiene sentido porque la concentración del fármaco no disminuye a la mitad con cada intervalo de tiempo predecible. En cambio, hablamos de la dosis del medicamento eliminada con el tiempo. Un buen ejemplo es el alcohol, donde uno podría discutir el número de bebidas estándar despejadas por hora.,

La vida media depende de la tasa de eliminación

después de administrar un fármaco eliminado por cinética de primer orden, se espera que su concentración caiga de acuerdo con algún tipo de constante de tasa de eliminación, que generalmente se expresa como una fracción aclarada por unidad de tiempo (por ejemplo. 0.1 / hr es una constante de tasa de eliminación que representa la eliminación del 10% del fármaco cada hora). Cuando se traza en una escala semilogarítmica, la curva de concentración/tiempo del fármaco se vuelve lineal (lo que refleja el hecho de que la concentración se está reduciendo a una velocidad lineal predecible).,

Con esta predictibilidad lineal, puede usar la siguiente ecuación para estimar la concentración (C) del fármaco en cualquier momento dado (t)

La semivida es la función recíproca de la constante de velocidad de eliminación. La constante de velocidad de eliminación también se puede expresar como la función de la vida media. Cuando la concentración inicial ha caído a la mitad (es decir, cuando Ct = 0.,5 × C0,) la constante de tasa de eliminación se puede expresar de la siguiente manera:

El logaritmo natural de 2 aparece aquí porque estamos calculando la vida media, es decir, algo se está dividiendo por 2. Si por alguna razón estuviéramos interesados en alguna variable extraña como décimo-vida, terminaríamos usando el logaritmo natural de 10 (que es 2.303), y la ecuación se vería así .,

La semivida depende del volumen de distribución

la eliminación para la mayoría de las sustancias es una cuestión de tener un cierto volumen del plasma pasa a través de un órgano conveniente de la filtración que quite obedientemente la droga de la circulación y la vierta en un cierto efluente (sea orina, bilis, dialisate o gas exhalado)., Obviamente, este proceso va a ser al menos algo dependiente de la cantidad de medicamento disponible en el volumen de plasma; si la mayor parte de su medicamento está colgando en el compartimiento de tejido unido a proteínas, habrá poco de él circulando en el plasma y, por lo tanto, la tasa de aclaramiento será más lenta. Esto me suena muy familiar. Este concepto es el volumen de distribución.

Ergo, el volumen de distribución influye en la constante de la tasa de eliminación:

por lo tanto, la vida media depende tanto de la tasa de eliminación como del volumen de distribución., La relación de todas estas variables se puede expresar de la siguiente manera:

Esta es la conocida ecuación que describe el cálculo de la vida media. De esto se desprende que las patologías que cambian el volumen de distribución pueden oponerse al efecto de las patologías que cambian la eliminación., En la insuficiencia renal, la sobrecarga de fluidos resulta en un aumento del volumen de distribución, y aunque la tasa de aclaramiento ha disminuido, no parece importar porque hay menos fármaco disponible para el aclaramiento de todos modos; por lo tanto, la vida Media podría terminar siendo la misma aunque no se tengan dos nefronas para frotar juntas.

El significado de la vida media

¿Cuál, uno podría preguntarse, es el punto de esta variable? Las personas sin educación tienden a confundir la vida media con la tasa de eliminación, pero su relación con la Vd la convierte en una madre sustituta pobre para la eliminación. ¿Este concepto tiene algún valor junto a la cama?

Bien., Siempre que la concentración plasmática del fármaco tenga alguna relación con su efecto fisiológico, la semivida le dará una idea de cuánto efecto del fármaco esperar en un intervalo de tiempo dado después de la dosificación. Obviamente, esto tiene cierta relevancia clínica, en la medida en que es importante que los médicos tengan alguna idea de cuándo se espera que desaparezcan los efectos de sus medicamentos. A partir de la semivida, también se puede estimar la frecuencia con la que se necesita administrar un medicamento para mantener un nivel razonablemente estable de efecto del medicamento.,

semivida y cinética en bolo

La semivida es una expresión de eliminación, una función exponencial. Si fuera lineal (es decir, en Cinética de orden cero), duplicar la dosis administrada llevaría a duplicar la duración de la acción (suponiendo que la concentración y la actividad del fármaco estén vinculadas en una relación lineal). Sin embargo, si la eliminación se produce de forma convencional de primer orden, duplicar la dosis dará lugar a un aumento de la duración de la acción en aproximadamente una semivida.,

esto básicamente significa que aumentar la dosis de bolo es una forma inútil de lograr un período más largo de actividad del medicamento deseable. Considere que si uno quisiera aumentar la duración de la acción por dos semividas, uno necesitaría cargar para arriba con una dosis catastróficamente loca del «octuple» que – en el contexto (digamos) de drogas recreativas – alcanzaría bien en el país del murciélago.,

semivida y cinética de dosificación sostenida

si uno está de acuerdo en que una sobredosis de factor de ocho no es una forma efectiva de lograr un efecto seguro y sostenido del fármaco, uno decide naturalmente repetir la dosificación regularmente para lograr una concentración estable. Consideremos una situación en la que el efecto pico de una sola dosis es también el efecto sostenido deseado. Si se continúa administrando la misma dosis a intervalos de tiempo de semivida, la concentración del fármaco al final de cada dosis aumentará. Sin embargo, debido a que la eliminación depende de la concentración, la tasa de eliminación también aumentará., Por lo tanto, la concentración del medicamento aumentará a la mitad: primero al 50%, luego al 75%, luego al 87,5% y así sucesivamente. Esto es, de hecho, todo lo contrario de la eliminación (donde la concentración de drogas cae por la mitad).

en última instancia, el medicamento llegará lo suficientemente cerca del estado estacionario después de aproximadamente 5 semividas. Esto es relevante para medicamentos con semividas extremadamente largas y toxicidad significativa. Se deben administrar dosis más pequeñas (menos de la necesaria para alcanzar el 100% del efecto deseado con una sola dosis), muchas dosis durante la duración de una sola semivida., Birkett (2009) ofrece la cloroquina como ejemplo, donde el medicamento debe iniciarse cinco semanas antes de que uno viaje a un área «malariosa» para ser efectivo para el momento en que baje del avión. Las aplicaciones prácticas de estos conceptos se discuten en el capítulo sobre dosis de mantenimiento y dosis de carga.

limitaciones de la semivida como concepto clínicamente útil

El concepto de semivida tiene limitaciones en cuanto a su utilidad junto a la cama para el intensivista pragmático., Si el efecto de la medicina tiene solamente una relación mínima con su concentración plasmática, la semivida llega a ser solamente Marginal importante. Un excelente ejemplo de esto es la relación de la dosificación de aminoglucósidos con el efecto antibiótico contra la urosepsis y la semivida plasmática del fármaco. La gentamicina tiene un excelente efecto post-antibiótico y continuará ejerciendo este efecto mucho después de que la concentración plasmática haya vivido a medias hasta fracciones minúsculas de la dosis administrada.

La semivida (en su forma convencional) también tiene la limitación de ser injustamente centrada en el plasma., Una vez más usando gentamicina y urosepsis como ejemplo, la semivida plasmática tiene relevancia para la toxicidad sistémica, pero probablemente tendrá poca relevancia para el «poder mortal» del antibiótico contra los insectos en la orina, donde este fármaco excretado por vía renal se concentrará rápidamente a niveles masivos (quizás varios órdenes de magnitud por encima de la CIM).

La semivida se refiere típicamente a la semivida de eliminación, que es la semivida derivada durante la fase de eliminación terminal de la distribución de un fármaco. Esto no tiene sentido para los medicamentos de distribución amplia y rápida., Por ejemplo, la rápida distribución de tiopentona en la partición de grasa resulta en una rápida compensación del efecto clínico, pero la vida media de eliminación no le dará esa impresión, ya que se prolonga por la lenta distribución de la droga fuera del tejido graso. Hasta cierto punto, esto puede mejorarse discutiendo la semivida en términos del exponente de interés, es decir, separando la semivida en una semivida de distribución y una semivida de eliminación.,

semivida en modelos multicompartido

un modelo multicompartido produce una curva poliexponencial de concentración a lo largo del tiempo, con múltiples exponentes describiendo diferentes fases de distribución y eliminación del fármaco. Por convención, el exponente de distribución se llama » α «y el exponente de eliminación se llama»β».

de esto, está claro que la vida media α y la vida media β van a ser sustancialmente diferentes. Esto tiene una relevancia sustancial para la cinética de las infusiones de drogas, específicamente para su medio tiempo sensible al contexto., Cuanto más cerca esté la infusión de la concentración en estado estacionario, más cerca estará de la semivida β de su medio tiempo sensible al contexto.,e segundo artículo de 2012, los siguientes factores influyen en la vida media de los medicamentos:

• volumen de distribución, que a su vez está influenciado por:
  • Propiedades del medicamento, incluyendo el tamaño de la molécula, carga, pKa, unión a proteínas, unión a tejidos y coeficiente de partición lípido-agua
  • propiedades de los fluidos corporales del paciente, incluyendo el estado del volumen, contenido de proteínas, pH del fluido corporal y presencia de medicamentos que compiten por los sitios de unión
  • embarazo, y edema
  • presencia de sitios extracorpóreos de distribución, por ejemplo., contenido del fluido del circuito y componentes del circuito de adsorción de fármacos
• aclaramiento, que a su vez está influenciado por:
  • susceptibilidad del fármaco a la biotransformación (es decir, aclaramiento por metabolismo, generalmente hepático)
  • susceptibilidad del fármaco a la eliminación por filtración o difusión (es decir, aclaramiento por los riñones, pulmones, etc.)
  • excreción activa del fármaco (su eliminación por mecanismos activos transort)
  • estado funcional de los órganos de aclaramiento (EG. hígado y riñones)
  • entrega de sangre a órganos de aclaramiento