Key facts about the hazard ratio

•Hazard is defined as the slope of the survival curve — a measure of how rapidly subjects are dying.

div•* el hazard ratio compara dos tratamientos. Si el hazard ratio ES 2,0, entonces la tasa de muertes en un grupo de tratamiento es el doble de la tasa en el otro grupo.

div•* el hazard ratio no se calcula en ningún momento, sino a partir de todos los datos de la curva de supervivencia.,

div• * dado que solo se ha notificado un hazard ratio, solo se puede interpretar si se asume que el hazard ratio de la población es consistente a lo largo del tiempo y que cualquier diferencia se debe a un muestreo aleatorio. Esto se llama la asunción de riesgos proporcionales.

•si el hazard ratio no es consistente a lo largo del tiempo, el valor que Prism reporta para el hazard ratio no será útil., Si dos curvas de supervivencia se cruzan, las razones de riesgo ciertamente no son consistentes (a menos que se crucen en momentos tardíos, cuando todavía hay pocos sujetos a los que seguir, por lo que hay mucha incertidumbre en la posición real de las curvas de supervivencia).

div• * el hazard ratio no está directamente relacionado con el cociente de la mediana del tiempo de supervivencia. Un hazard ratio de 2.0 no significa que la mediana del tiempo de supervivencia es el doble (o la mitad). Una razón de riesgo de 2.,0 significa que un paciente en un grupo de tratamiento que no ha muerto (o progresado, o cualquier punto final que se rastree) en un cierto punto de tiempo tiene el doble de probabilidad de haber muerto (o progresado…) en el siguiente momento en comparación con un paciente en el otro grupo de tratamiento.

•Prism calcula la razón de riesgo y su intervalo de confianza, utilizando dos métodos, que se explican a continuación. Para cada método se informa tanto del hazard ratio como de su recíproco. Si las personas en el grupo a mueren al doble de la tasa de personas en el grupo B(HR = 2.,0), luego las personas en el grupo B mueren a la mitad de la tasa de las personas en el grupo A (HR=0.5).

•para otras advertencias sobre la interpretación de los hazard ratios, consulte dos revisiones de Hernan(1) y Spruance (2).

•Duerden (6) escribió una buena explicación fácil de seguir de las razones de riesgo.

los dos métodos comparados

Prism reporta el hazard ratio calculado por dos métodos: logrank y Mantel-Haenszel. Los dos generalmente dan resultados idénticos (o casi idénticos)., Pero los resultados pueden diferir cuando varios sujetos mueren al mismo tiempo o cuando el hazard ratio está lejos de 1,0.

Bernstein y sus colegas analizaron datos simulados con ambos métodos (3). En todas sus simulaciones, la suposición de riesgos proporcionales era cierta. Los dos métodos dieron valores muy similares. El método logrank (al que se refieren como el método O/E) informa valores que están más cerca de 1,0 que la razón de riesgo real, especialmente cuando la razón de riesgo es grande o el tamaño de la muestra es grande.

Cuando hay lazos, ambos métodos son menos precisos., Los métodos de logrank tienden a notificar razones de riesgo que están incluso más cerca de 1,0 (por lo que la razón de riesgo notificada es demasiado pequeña cuando la razón de riesgo es mayor que 1,0, y demasiado grande cuando la razón de riesgo es menor que 1,0). El método Mantel-Haenszel, por el contrario, reporta razones de riesgo que están más lejos de 1.0 (por lo que la razón de riesgo notificada es demasiado grande cuando la razón de riesgo es mayor que 1.0, y demasiado pequeña cuando la razón de riesgo es menor que 1.0).

¿qué significa cuando las dos razones de riesgo son muy diferentes?,

las simulaciones de la referencia 3 no compararon los dos métodos con los datos simulados donde la suposición de riesgos proporcionales no es cierta. He visto un conjunto de datos donde las dos estimaciones de HR eran muy diferentes (por un factor de tres), y la suposición de riesgos proporcionales era dudosa para esos datos. Parece que el método Mantel-Haenszel da más peso a las diferencias en el peligro en los últimos momentos, mientras que el método logrank da el mismo peso en todas partes (pero no he explorado esto en detalle).,

si ve valores de FC muy diferentes con los dos métodos, piense si la asunción de riesgos proporcionales es razonable. Si esa suposición no es razonable, entonces, por supuesto, todo el concepto de una sola razón de riesgo que describe la curva completa no es significativo.

cómo se calcula el hazard ratio

Hay dos formas muy similares de hacer los cálculos de supervivencia: logrank y Mantel-Haenszel. Ambos se explican en el capítulo 3 De Machin, Cheung y Parmar, análisis de supervivencia (4).

el enfoque de Mantel Haenszel:

1.,Calcule la varianza total, V, como se explica en la página 38-40 de un folleto de Michael Vaeth. Tenga en cuenta que llama a la prueba «logrank», pero en una nota explica que esta es la prueba más precisa, y también da la ecuación para la aproximación más simple que llamamos logrank.

2.Calcule L = (O1 – E1) / V, donde O1 es el número total observado de eventos en el Grupo1, y E1 es el número total esperado de eventos en el Grupo1. Obtendrías el mismo valor de L si usaras el otro grupo.

3.Nótese que L es el logaritmo natural del hazard ratio., Así que la razón de riesgo es igual a exp (L).

4.El límite inferior de confianza del 95% del hazard ratio es igual a:

exp(l – 1,96/sqrt(V))

5.El límite superior de confianza del 95% es igual a:

exp (l + 1.96 / sqrt (V))

el enfoque logrank:

1.As parte de los cálculos de Kaplan-Meier, calcular el número de eventos observados (muertes, por lo general) en cada grupo (Oa, y Ob), y el número de eventos esperados suponiendo una hipótesis nula de ninguna diferencia en la supervivencia (Ea y Eb).,

2.El cociente de riesgo es:

HR= (Oa/Ea)/(Ob/Eb)

3.El error estándar del logaritmo natural del hazard ratio es S = sqrt (1/Ea + 1/Eb)

4.Calcular L = LN (HR). (Logaritmo Natural)

5.El límite inferior de confianza del 95% del hazard ratio es igual a:

exp(L – 1,96*S)

5.El límite superior de confianza del 95% es igual a:

exp(L + 1.,96 * S)

versiones anteriores de Prism

Prism 6 reportaron el hazard ratio dos veces, una vez calculada con el método Mantel-Haenszel y otra vez usando el método logrank.

un error en Prism 6. Tenga en cuenta que ambos métodos utilizan el logaritmo natural de la HR en sus cálculos. Definimos este valor como L Por encima. El error en Prism 6 es que el cálculo para la prueba de logrank realmente calculó L Usando el enfoque Mantel-Haenszel al calcular el intervalo de confianza. Por lo general, los dos valores de HR son casi idénticos, por lo que este error fue en su mayoría trivial., Solo afecta a los cálculos cuando los dos valores de HR son muy diferentes. En esta situación, uno tiene que preguntarse si cualquiera de las definiciones es muy útil. Sospecho que esta discrepancia ocurre cuando los datos simplemente no cumplen con las suposiciones de riesgos proporcionales. El error se solucionó en 7.00 y 7.0 a.

Prism 5 calculó el hazard ratio y su intervalo de confianza utilizando el enfoque Mantel Haenszel. Prism 4 utilizó el método de logrank para calcular la razón de riesgo, pero utilizó el enfoque Mantel-Haenszel para calcular el intervalo de confianza de la razón de riesgo. Los resultados pueden ser inconsistentes., En casos raros, el hazard ratio notificado por Prism 4 podría estar fuera del intervalo de confianza del hazard ratio notificado por Prism 4.

1. M. A. Hernán. Hazards of Hazard Ratios, Epidemiology. 21:13-5, 2010.

2. Spruance et all, Hazard ratio in clinical trials, Antimicrobial Agents and Chemotherapy vol. 48 (8) pp 2787, 2004.

4. David Machin, Yin Bun Cheung, Mahesh Parmar, Survival Analysis: A Practical Approach, 2nd edition, IBSN:0470870400.

5. Michael Vaeth, Statistical analysis of survival data in clinical research (2004).

6., Martin Duerden, ¿qué son las razones de riesgo? (2009)