el linfoma de zona Marginal (MZL) es el segundo más común indolente linfoma no-Hodgkin (inhalación). Hay tres tipos de linfomas de la zona marginal: el extranodal MZL (EMZL) de tejido linfoide asociado a mucosa (MALT gástrico o GALT), el bazo MZL, y el nodal MZL. EMZL puede originarse en prácticamente cualquier sitio extranodal y surge en órganos que normalmente carecen de tejido linfoide (por ejemplo, estómago, intestino, tiroides, pulmón y piel). El órgano más frecuentemente afectado en EMZL es el estómago, y hay evidencia convincente de una relación causal entre H., pylori y emzl gástrico. El SMZL surge predominantemente de las células B de memoria de la zona marginal ubicadas en los folículos del bazo, los ganglios linfáticos esplénicos, el BM y la sangre periférica. La patogénesis de SMZL aún no se ha entendido completamente; al igual que otros subtipos de MZL, es probable que involucre la estimulación persistente de la vía de señalización BCR, con el aumento de la proliferación y la supervivencia de las células B malignas. El NMZL es el subtipo menos común de MZL., La patogénesis molecular de NMZL todavía está incompleta descrita, pero probablemente involucra la señalización de BCR constitutiva, lo que resulta en la proliferación y supervivencia de las células B malignas.
Las tres MZL comparten lesiones comunes y vías desreguladas, pero también presentan cambios específicos que pueden ser utilizados para su diagnóstico diferencial., Dado que su diagnóstico diferencial no es sencillo en los casos no raros que presentan enfermedad diseminada que involucra ganglios linfáticos, bazo, sangre periférica, médula ósea u otros sitios extraganglionares, una mejor comprensión de los eventos moleculares subyacentes a cada subtipo puede tener relevancia práctica. MZL se considera una enfermedad de crecimiento lento indolente con un resultado favorable. Si bien la mayoría de las LM-Z tienen un curso relativamente indolente, al igual que otros inhals, también puede transformarse en un linfoma más agresivo. La transformación histológica a DLBCL ocurre en el 7,5% de los casos, en la mayoría (73.,5%) de EMZL, seguido de NMZL (14,7%). En raras ocasiones, la MZL puede transformarse en linfoma de Hodgkin.
en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, las tres entidades diferentes de linfoma de la zona marginal (LMZ) con criterios diagnósticos específicos, comportamiento e implicaciones terapéuticas se presentan en las siguientes tasas: LMZ extraganglionar del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) 70% de los casos, lmzl esplénico (LMZ) 10% de los casos y lmzl ganglionar (LMZN) 20% de los casos. La LZM representa el 6% (la literatura varía de 2 a 12%) de todos los linfomas de células B., De los sitios extraganglionares, el más común es estómago / gástrico (linfoma GALT) seguido de ocular/anexal, pulmón, piel y glándula salival, la mediana de edad de un diagnóstico de LZM es de 67 años y es ligeramente más común en los hombres. Se estima que hay de 1000 a 2300 casos por año en los Estados Unidos. Las tasas de supervivencia a cinco años se notifican de la siguiente manera: 88,7 por ciento para Malta, 79,7 por ciento para MZL esplénico, 76,5 por ciento para MZL ganglionar., Aunque la mayoría de las SMZL tienen un curso lento similar al EMZL, en general, las SMZL tienen resultados más precarios debido a una proporción relativamente mayor de pacientes que presentan enfermedad agresiva. El pronóstico general para el NMZL es peor que el EMZL cuando se presenta como enfermedad diseminada y más comparable con el SMZL y otros linfomas de crecimiento lento.
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tratamiento actual
a pesar de ser el segundo linfoma No Hodgkin de crecimiento lento (LHI) más común, el linfoma de la zona marginal (LZM) sigue siendo poco estudiado y, dada su heterogeneidad subyacente de la enfermedad, es difícil definir un enfoque de tratamiento único para estos pacientes. Las lesiones moleculares pueden ser de ayuda para informar el diagnóstico de MZL, el pronóstico y la orientación terapéutica. En general, la presencia de trisomías de 3 y 18 como lesiones únicas o asociadas solo con pérdida de TNFAIP3 o deleciones de 7q es altamente indicativa de LZM más que otros linfomas de células pequeñas., La presencia de translocaciones que afectan a MALT1 y BIRC3 es básicamente exclusiva del linfoma MALT, en el que se asocian a una menor tasa de respuesta al tratamiento antibiótico. Desde un punto de vista diagnóstico, las mutaciones de NOTCH2 son altamente específicas para SMZL y NMZL entre los tumores de células B Maduras, incluidas las afecciones que se parecen, lo que representa un biomarcador con valor predictivo positivo para la especificación de MZL sin Malta., Dentro de MZL sin Malta, Las mutaciones PTPRD están enriquecidas en NMZL y por lo tanto pueden representar un biomarcador genético que, aunque no es altamente sensible, tiene un valor predictivo positivo para la especificación de NMZL. Desde un punto de vista Pronóstico, Las mutaciones en KLF2 y las mutaciones en NOTCH2 representan biomarcadores pronósticos prometedores asociados con una supervivencia y transformación precarias en linfoma de crecimiento rápido, cuya amplia aplicación en la práctica clínica requiere evaluar si su incorporación a los modelos pronósticos clínicos actualmente disponibles mejora la estratificación del riesgo de los pacientes., Los aspectos moleculares de la MZL apuntan a programas celulares desregulados que vale la pena explorar como dianas terapéuticas. La interferencia farmacológica de la señalización NOTCH, la señalización no canónica de NF-kB o las vías aguas arriba conectadas a NF-kB, incluida la señalización de BCR, son enfoques atractivos en estos linfomas.
para la enfermedad localizada, se recomienda la terapia local como la terapia para la erradicación de H. pylori en MZL extraganglionar gástrico, esplenectomía o rituximab semanal para MZL esplénico, y radioterapia para MZL ganglionar., Para los pacientes con el virus de la hepatitis C, la terapia antiviral debe ser el enfoque de primera línea, ya que puede conducir por sí mismo a la regresión del linfoma. Los pacientes asintomáticos con SMZL pueden someterse a observación durante varios años con exámenes clínicos de rutina y recuentos sanguíneos; la observación en estos pacientes no influye en los resultados generales.
no hay pautas de tratamiento que se centren específicamente en la NMZL. El tratamiento y el manejo suelen seguir al de la LF en estadios similares., En la enfermedad localizada, la radioterapia dirigida es apropiada, mientras que en las enfermedades en estadio limitado y avanzado con baja carga tumoral, se emplea la espera vigilante. Hasta la fecha, en ningún ensayo se ha analizado específicamente el NMZL; sin embargo, en el caso de la enfermedad diseminada en estadio más avanzado que requiere tratamiento, por lo general se usan regímenes de inmunoquimioterapia que incluyen rituximab más quimioterapia con antraciclina o sin esta.
para la enfermedad diseminada con una carga tumoral baja, se puede usar un rituximab (anti-CD20) de watch and wait o de un solo agente., Sin embargo, para la enfermedad sintomática, se puede usar un enfoque similar al linfoma folicular (LF) con enfoques de quimioinmunoterapia como bendamustina/clorambucilo y rituximab. La alta captación de FDG no es común en el LZM y no es un diagnóstico por sí solo de la transformación en linfoma de grado alto, pero informa la elección del sitio para la biopsia. La transformación en un linfoma de células B grandes se trata con regímenes similares a R-CHOP., Los pacientes con enfermedad recidivante después de al menos una terapia basada en CD20 tienen varias opciones sin quimioterapia recientemente aprobadas, incluyendo inhibidores del receptor de células B como ibrutinib (aprobado específicamente en MZL) y agentes inmunomoduladores como lenalidomida y rituximab (aprobado por la FDA en MZL y FL). Los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) han mostrado una excelente actividad en el LHI, específicamente en el LZM, con un estado de designación de avance para el copanlisib y el umbralisib, lo que permite el uso fuera de la etiqueta de esta clase de agentes en la práctica clínica., Con la disponibilidad de ensayos clínicos prospectivos que utilizan enfoques sin quimioterapia, específicamente aquellos que se dirigen a las vías de señalización anormales activadas en los tumores MZL y su microambiente, se alienta a los médicos tratantes a inscribir a los pacientes en estos ensayos clínicos con el fin de comprender mejor la biología subyacente, los mecanismos de respuesta y la resistencia a las terapias actuales y ayudar a diseñar futuras estrategias de combinación racional.