La hemofilia A, el más común de los trastornos hemorrágicos hereditarios graves, resulta de mutaciones en el gen que codifica el factor de coagulación sanguínea (F)VIII. ubicado cerca de la punta del brazo largo del cromosoma X en Xq28, 186 Kb de ADN genómico e incluye 26 exones., Las mutaciones del gen FVIII que producen hemofilia A grave, con niveles plasmáticos de FVIII de <0,01 U mL−1, incluyen mutaciones puntuales en exones o en las uniones del sitio de empalme en aproximadamente el 50% de los pacientes, y deleciones de tamaño variable en aproximadamente el 5% de los casos (se mantiene una base de datos internacional de mutaciones del gen FVIII en http://europium.csc.mrc.ac.uk). El resto, casi la mitad de los casos de hemofilia A Grave, están asociados con dos mutaciones de inversión intracromosómica diferentes que afectan el gen FVIII., El primero de ellos , la mutación de inversión de intrón 22, es un mecanismo recurrente común para la hemofilia A grave, y representa alrededor del 43% de los casos . El cruce entre la secuencia de ADN dentro del intrón 22 del gen FVIII y la secuencia homóloga duplicada 5 ‘ aproximadamente 500 kb telomérica al gen FVIII resulta en la interrupción del gen en el intrón 22. El gen reorganizado es disfuncional, dando lugar a hemofilia a severa.

recientemente se ha reportado que una segunda mutación de inversión, que afecta el intrón 1 del gen FVIII , ocurre con frecuencia en individuos con hemofilia a severa ., La inversión de intrón 1 se encontró en 10 individuos no relacionados de una cohorte del Reino Unido de 209 pacientes con hemofilia A grave, lo que indica una prevalencia de 4,8% y recurrencia frecuente de la mutación. El mecanismo patógeno asociado a esta mutación implica la recombinación homóloga entre una región de 1041‐bp de intrón 1 (int1h‐1) del gen FVIII y una copia extragénica (int1h‐2) de esta región 5′ aproximadamente 140 kb telomérica al gen FVIII., Este mecanismo de recombinación intracromosómica homóloga, como se demostró previamente para la inversión de intrón 22, se demostró que interrumpe el gen FVIII y da lugar a hemofilia a severa.dos ARNm quiméricos se producen a partir de cromosomas con la inversión de intrón 1. El primero de estos ARNm está bajo el presunto control del promotor del gen FVIII e incluye el exón 1 del gen FVIII seguido de contenido exónico parcial del gen VBPI. El segundo ARNm, controlado por el promotor del gen C6.1a, contiene la mayoría de la región codificante del gen C6.1a seguido por los exones 2-26 del gen FVIII., Bagnall y sus colegas idearon un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la mutación de inversión de intrón 1 en el ADN genómico, y recomendaron que se introdujera la detección de esta mutación en el servicio de diagnóstico genético de rutina para pacientes con hemofilia A Grave.

el estudio actual fue llevado a cabo por ocho laboratorios miembros del UK Haemophilia Centre Doctor’s Organization (Ukhcdo) Haemophilia Genetics Laboratory Network (Belfast, Birmingham, Cardiff, Edimburgo, Londres, Manchester, Nottingham y Sheffield)., El objetivo era investigar la prevalencia de la mutación de inversión intrón 1 del gen FVIII en pacientes con hemofilia A grave no relacionados (hasta donde se conocía) de todo el Reino Unido. Todos los laboratorios participantes utilizaron el método de PCR descrito anteriormente para detectar esta mutación. En un grupo de estudio de 595 pacientes no seleccionados del Reino Unido, encontramos que la inversión de intrón 1 estaba presente en 11 individuos, lo que sugiere una prevalencia del 1,8%. Esta cifra es inferior a la del 4,8% reportada previamente en hemofílicos del Reino Unido ., La razón de esto no está clara, aunque es posible que los laboratorios que presentaron pacientes para la investigación en este último estudio retuvieran muestras de individuos en los que ya se había identificado una mutación del gen FVIII, lo que «enriqueció» a la población del estudio para la mutación de inversión de intrón 1. Con respecto al desarrollo de inhibidores del FVIII, solo uno de los 11 pacientes de nuestro grupo de estudio afectados por la inversión de intrón 1 había desarrollado un inhibidor de «bajo título transitorio». Esto sugiere que la mutación de inversión intrón 1 del gen FVIII puede no conferir un alto riesgo de desarrollo de inhibidores., This possibility requires further investigation.

varios otros grupos han investigado la prevalencia de la mutación de inversión intrón 1 del gen FVIII en la hemofilia A Grave.Lari et al. encontró la mutación en uno de los 75 (1,3%) pacientes Iraníes, Salviato y colegas informaron su presencia en dos de los 125 (1,6%) pacientes italianos, y Habart et al. se encontró que siete de 162 (4%) pacientes de la República Checa estaban afectados., Nuestros hallazgos, y los de otros grupos, indican que la mutación de inversión de intrón 1 es, después de la inversión de intrón 22, la más común de las mutaciones del gen FVIII que causan hemofilia A grave, y recomendamos que la detección de esta mutación sea parte del diagnóstico genético de rutina para este trastorno.