El ADN de los organismos eucariotas (como animales, plantas y hongos) se almacena en dos compartimentos celulares: en el núcleo y en orgánulos llamados mitocondrias, que transforman los nutrientes en energía para permitir que la célula funcione. El núcleo alberga la mayoría de nuestros genes, estrechamente empaquetados en 46 cromosomas, de los cuales la mitad son heredados del óvulo de nuestra madre y la mitad del esperma de nuestro Padre. Por el contrario, se pensaba que el ADN mitocondrial (ADNmt) derivaba exclusivamente de los óvulos maternos, sin contribución paternal1., Escrito en Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Luo et al.2 desafíe el dogma de la estricta herencia materna del ADNmt en los seres humanos, y proporcione evidencia convincente de que, en casos raros, el padre podría pasar su ADNmt a la descendencia, después de todo.
los óvulos humanos contienen más de 100.000 copias de ADNmt, mientras que los espermatozoides contienen aproximadamente 100 copias3., Las primeras hipótesis sugirieron que las moléculas del ADNmt paterno se diluyeron en número en relación con las del ADNmt materno en el óvulo fertilizado, pero estas ideas fueron reemplazadas cuando la evidencia de varios organismos, como el alga uni-celular Chlamydomonas reinhardtii4 y medaka fish5, mostraron que el ADNmt paterno se elimina rápidamente después de la fertilización. Durante décadas, los investigadores han especulado sobre por qué los organismos sanos obtienen sus potencias celulares de un solo padre y sobre las posibles ventajas evolutivas conferidas por los genes mitocondriales heredados de esta manera.,
Las moléculas de ADNmt de un individuo sano son en su mayoría idénticas. Pero en las personas con enfermedades causadas por mutaciones en el ADNmt, las moléculas de ADNmt normales y mutantes coexisten típicamente en una sola célula, una situación denominada heteroplasmia6. La gravedad de la enfermedad a menudo se asocia con la cantidad de ADNmt mutante en las células, que a su vez está determinada por eventos que ocurrieron cuando la madre de la persona todavía era un embrio7. Los óvulos en desarrollo en el embrión Femenino pasan por un ‘cuello de botella de ADNmt’, en el que el número de copias de ADNmt se reduce primero y luego se amplifica a más de 100.000 copias8,9., En consecuencia, cantidades variables de ADNmt mutante y normal están presentes en los huevos maduros de una mujer individual, y, por lo tanto, en las células de su descendencia. Este fenómeno influye en la gravedad de las enfermedades causadas por mutaciones en el ADNmt y puede conducir a manifestaciones muy diferentes entre individuos de una misma familia7.
Luo y colaboradores identificaron tres familias con heteroplasmia de ADNmt que no podían ser explicadas por herencia materna. La historia comenzó con un joven sospechoso de tener una enfermedad mitocondrial., Los autores realizaron una secuenciación de ADNmt de alta resolución, pero no identificaron ninguna mutación en el ADNmt causante de la enfermedad. Sin embargo, su análisis reveló niveles inusualmente altos de heteroplasmia de ADNmt. Curiosamente, el mismo patrón inusual de variación del ADNmt se encontró en la madre del niño y en sus dos hermanas sanas (Fig. 1).
Figura 1 / árbol genealógico que revela la herencia paterna del ADN mitocondrial (ADNmt). Luo et al.,2 secuenció el ADNmt de varios miembros de una familia en la que muchos individuos tenían un alto nivel de heteroplasmia de ADNmt (la presencia de distintas variantes genéticas en la misma célula). Esta variabilidad del ADNmt se denota por dos colores en la misma silueta de un individuo. El análisis mostró que algunos de los individuos con heteroplasmia habían heredado el ADNmt de ambos padres, rompiendo el patrón habitual de herencia materna exclusiva del ADNmt. Luo et al. sugieren que la capacidad de heredar el ADNmt paterno es un rasgo genético.,
para rastrear el origen de este misterioso patrón de ADNmt, Luo et al. extendieron su investigación a la generación anterior. La secuenciación del ADNmt de los abuelos maternos del niño reveló una contribución inesperada: su patrón inusual de ADNmt parecía ser el producto del ADNmt de ambos abuelos. Los autores continuaron identificando dos familias adicionales y no relacionadas que tenían transmisión mitocondrial biparental., Un escenario similar se observó previamente en un individuo con enfermedad mitocondrial que tenía una variante paternalmente heredada del adnmt10. Juntos, estos informes proporcionan evidencia de herencia mitocondrial biparental en humanos.
Las mutaciones en el ADNmt causantes de enfermedades humanas se notificaron originalmente en 1988 (refs 6, 11)6,11, y más de 200 de tales mutaciones (ver go.nature.com/2fucdqt) han sido descubiertos desde entonces, la mayoría de ellos en un contexto hetero-plásmico7., Además, la frecuencia estimada de mutaciones del ADNmt matrilineal lo ha convertido en una herramienta útil y de uso frecuente en estudios de ascendencia y evolución, así como en la identificación forensica12. El ADNmt humano también ha sido una herramienta valiosa en la arqueología, porque su pequeño tamaño (16.569 pares de bases) y su forma circular lo hacen más resistente a la degradación que el ADN nuclear (que tiene alrededor de 3 mil millones de pares de bases)13.
dada esta larga y multifacética historia de investigación, ¿por qué el ADNmt paterno habría permanecido sin ser detectado? Luo et al., sugieren que la heteroplasmia del ADNmt a menudo se pasa por alto en los diagnósticos cuando no involucra una variante causante de enfermedad. Aunque esto podría ser cierto hasta cierto punto, es una explicación bastante insatisfactoria en esta era de la secuenciación profunda del ADN. Sin embargo, los hallazgos de Luo y sus colegas deberían provocar una reevaluación de los extensos datos globales de secuenciación del ADNmt disponibles, para aquellos que deseen desenterrar más casos de heteroplasmia atípica., Si la contribución Paterna al ADNmt es más común de lo que se pensaba anteriormente, esto podría alterar algunos tiempos estimados de la evolución humana, porque estos a menudo se basan en predicciones de variación de la secuencia del ADNmt bajo la suposición de herencia materna exclusiva.
aunque la herencia biparental del ADNmt y la heteroplasmia coincidieron con los síntomas de la enfermedad en algunos de los individuos estudiados por Luo et al., los datos de los autores no demuestran una relación causal con la enfermedad., De hecho, no podemos estar seguros de que los participantes del estudio tengan enfermedad mitocondrial, porque no se reportan exámenes específicos para confirmar este diagnóstico. Se necesitan más estudios para identificar más casos de potencial herencia paterna del ADNmt, y para determinar las consecuencias funcionales de dicha heteroplasmia., En particular, este conocimiento es relevante para la terapia de donación mitocondrial («bebés de tres padres»), que tiene como objetivo prevenir la transmisión del ADNmt causante de enfermedades a la descendencia 14, pero que también puede generar individuos con dos tipos de ADNmt, uno del donante y otro de la madre.
¿podría aumentarse deliberadamente la cantidad de ADNmt paterno en un óvulo fertilizado o embrión en desarrollo para disminuir los efectos adversos del ADNmt materno mutante cuando este está presente? Esta es una opción interesante, pero aún lejos de la realidad., Además de evadir la eliminación, las moléculas paternas de ADNmt tendrían que tener una ventaja replicativa considerable sobre las maternas para alcanzar proporciones significativas.
¿los hallazgos de Luo y sus colegas afectarán el asesoramiento de individuos portadores de mutaciones en el ADNmt causantes de la enfermedad que están considerando tener hijos? No mucho, porque la transmisión mitocondrial Paterna parece ser extremadamente rara en los seres humanos. En la actualidad, este descubrimiento representa un avance conceptual interesante, más que uno que influirá directamente en la práctica clínica.,
trabajos Anteriores15 han demostrado que la mitofagia, el proceso por el cual las células ‘comen’ sus propias mitocondrias, tiene un papel en la eliminación selectiva de las mitocondrias paternas. Dado nuestro conocimiento en rápida expansión de la mitofagia de mamíferos en vivo16, estos raros casos de transmisión Paterna del ADNmt podrían atribuirse a un recambio mitocondrial defectuoso. El patrón de herencia del ADNmt paterno en el estudio de Luo y sus colegas sugiere que un gen aún no identificado en uno de los autosomas (cromosomas no sexuales) está involucrado en la eliminación de las mitocondrias paternas., Las familias en las que se observó la herencia paterna del ADNmt proporcionan una oportunidad emocionante para descifrar las vías de señalización que modulan la eliminación mitocondrial paterna y previenen la transferencia mitocondrial biparental.