según algunas estimaciones, casi un tercio de las muertes por cáncer se pueden atribuir a un síndrome de emaciación llamado caquexia que puede ser devastador para los pacientes y sus familias. Caracterizada por una pérdida dramática de masa muscular esquelética y a menudo acompañada de una pérdida sustancial de peso, la caquexia es una forma de motín metabólico en el que el cuerpo descompone excesivamente el músculo esquelético y el tejido adiposo, que almacena grasa. Los pacientes que sufren de caquexia a menudo son tan frágiles y débiles que caminar puede ser una tarea hercúlea.,
la caquexia se presenta en muchos tipos de cáncer, por lo general en las etapas avanzadas de la enfermedad. Se observa con mayor frecuencia en un subconjunto de cánceres, liderados por el cáncer pancreático y gástrico, pero también el cáncer de pulmón, esófago, colorrectal y de cabeza y cuello.,o anorexia
a pesar del impacto de la caquexia en la mortalidad y los datos que sugieren fuertemente que dificulta las respuestas al tratamiento y la capacidad de los pacientes para tolerar el tratamiento, los investigadores que estudian la pérdida muscular dicen que no se lo merece., No se han desarrollado terapias eficaces para prevenir o dificultar su progresión. Incluso para los pacientes que pueden comer, la supresión del apetito o la anorexia es un síntoma común de caquexia, la nutrición mejorada a menudo no ofrece un respiro.
y, sin embargo, en los últimos años, los investigadores han comenzado a comprender mejor la biología subyacente de la caquexia relacionada con el cáncer. Los resultados de varios estudios apuntan a enfoques terapéuticos potencialmente poderosos, y se han realizado o están en curso varios ensayos clínicos de medicamentos en investigación y medicamentos aprobados para otros usos.,
«es emocionante ver que varias vías de investigación están en primer plano y que los ensayos avanzan», dijo la Dra. Aminah Jatoi, oncóloga médica del Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic.
«es importante que los oncólogos estén al tanto de estos ensayos y ofrezcan participación a sus pacientes», dijo el Dr. Jatoi, miembro de un grupo internacional de médicos e investigadores que a principios de este año publicó una declaración de consenso para definir con mayor precisión la caquexia relacionada con el cáncer., La publicación también proporcionó un sistema de clasificación preliminar para la afección, similar en algunos aspectos al sistema de estadificación utilizado para los tumores. (Ver la barra lateral.)
la caquexia no se limita al cáncer. Se ve comúnmente en personas con SIDA y formas crónicas de enfermedad renal e insuficiencia cardíaca, entre otras condiciones, así como en aquellos que han sufrido traumatismos graves y quemaduras, dijo el Dr. Alfred Goldberg de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, cuya investigación sobre la pérdida muscular y la degradación de proteínas finalmente condujo al desarrollo del medicamento contra el cáncer Bortezomib (Velcade)., Con tantas aplicaciones clínicas potenciales, el Dr. Goldberg dijo: «Realmente hay una enorme oportunidad terapéutica aquí.»
por qué y cómo ocurre la caquexia
la declaración de consenso es un buen comienzo, según otro coautor, el Dr. Mellar Davis del Centro Oncológico Taussig de la Clínica Cleveland. Pero los investigadores aún necesitan profundizar en cómo se desarrolla la caquexia en pacientes con cáncer, dijo la Dra., Davis continuó, y cómo su curso está influenciado por todo, desde la nutrición y la actividad física hasta factores específicos de la enfermedad, como la reducción de los niveles de testosterona causados por la terapia contra el cáncer u opioides para tratar el dolor.
múltiples factores están claramente en juego en el desarrollo y la progresión de la caquexia, explicó el Dr. Goldberg. Él cree que en su núcleo caquexia es «más de una respuesta del huésped que ha evolucionado para combatir el ayuno, las lesiones o las enfermedades», dijo., Durante esta respuesta, el cuerpo está tratando de obtener reservas de energía adicionales del músculo, en forma de aminoácidos, para convertir en glucosa para mantener el funcionamiento del cerebro. El problema, continuó, » es que no podemos desactivar esta respuesta al cáncer, incluso cuando podemos proporcionar al paciente nutrientes esenciales.»
muchos estudios sugieren que la inflamación «es un tema unificador de la caquexia en muchas enfermedades, incluido el cáncer», dijo la Dra. Teresa Zimmers del Centro Oncológico Jefferson Kimmel en Filadelfia.
realmente hay una enorme oportunidad terapéutica aquí.
Dr., Alfred Goldberg
la inflamación es causada en parte por la respuesta inmune del cuerpo al tumor, que resulta en la producción de citoquinas proinflamatorias, explicó el Dr. Konstantin Salnikow, de la División de Biología del cáncer (DCB) del NCI. Aunque estas citocinas pueden ayudar a destruir las células tumorales, algunas también parecen inclinar el metabolismo del cuerpo hacia el catabolismo, la descomposición de las proteínas musculares y la grasa.
los niveles elevados de varias citocinas en particular se han relacionado estrechamente con la caquexia y la mortalidad en pacientes de cáncer., En estudios de modelos de ratones apoyados por el NCI, por ejemplo, el Dr. Zimmers ha demostrado que niveles elevados de la citocina IL-6 pueden inducir caquexia. Ella y otros han comenzado a desentrañar algunos de los mecanismos potenciales por los cuales IL-6 puede hacer esto.
búsqueda de tratamientos
a pesar de la comprensión incompleta de la biología subyacente de la caquexia relacionada con el cáncer, algunas terapias potenciales se están introduciendo en los primeros ensayos en humanos.
Es probable que se necesite más de un medicamento para combatir con éxito la caquexia, particularmente si está en una etapa avanzada, dijo la Dra. Barbara Spalholz, también de DCB., «Es posible que tengamos que golpear diferentes combinaciones de objetivos, dependiendo del tipo de cáncer y otros factores», dijo.
el agente que aparece ser el más lejano a lo largo es el modulador selectivo GTx-024 (Ostarine) del receptor del andrógeno, desarrollado por GTx Inc., con sede en Memphis, TN. En agosto, GTx lanzó dos ensayos clínicos de fase III del agente en investigación, denominado POWER1 y POWER2, para la prevención o el tratamiento de la caquexia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado.,
Los investigadores y varias compañías farmacéuticas y biotecnológicas han entrenado cada vez más su mirada en agentes que se dirigen a varios miembros de una familia de reguladores del crecimiento que parecen tener una influencia desmesurada en el crecimiento muscular, en particular las proteínas activina y miostatina. La función primaria de Myostatin es servir como freno en crecimiento del músculo. Las ovejas, los ratones, los perros y el ganado con mutaciones en el gen que produce la miostatina son excesivamente musculosos., Un informe de caso publicado en 2004 encontró que un niño alemán que al nacer «parecía extraordinariamente musculoso, con músculos sobresalientes en los muslos y la parte superior de los brazos» tenía una mutación genética en el gen de la miostatina.
dos estudios de modelos de ratón publicados el año pasado, uno dirigido por el Dr. Zimmers y el otro por el Dr. H. Q. Han en la compañía de biotecnología Amgen, proporcionaron una fuerte prueba de principio de que el bloqueo de la actividad de la miostatina y la activina puede tener un impacto significativo en la caquexia., Ambos estudios utilizaron diferentes versiones de un agente de investigación—una forma de ingeniería de un receptor celular para la miostatina y la activina llamada ActRIIB—que actúa como un señuelo, limpiando estas proteínas en el sistema circulatorio.
el estudio del Dr. Zimmers mostró que el medicamento podría revertir potentemente la caquexia en un modelo de ratón de cáncer de colon. Trabajando con un modelo de ratón similar, el Dr. Han y sus colegas mostraron que el tratamiento no solo revirtió la caquexia, sino que, en un hallazgo que el Dr., Goldberg, un coautor del estudio, llamado «bastante notable», permitió a los ratones tratados vivir sustancialmente más tiempo que los ratones no tratados, incluso cuando sus tumores continuaron creciendo normalmente. El estudio también fue el PRIMERO en demostrar que la miostatina y la activina dirigidas podrían revertir la pérdida de músculo cardíaco inducida por caquexia.
una subida cuesta arriba
a pesar de los resultados atractivos en ratones, las preguntas sin respuesta y los desafíos permanecen, enfatizó el Dr., Se-Jin Lee de la Universidad Johns Hopkins, quien descubrió la miostatina y co-desarrolló la primera forma del agente ActRIIB en 2005, en colaboración con científicos de la compañía farmacéutica Wyeth, ahora parte de Pfizer.
«uno de los estudios más informativos sería obtener muestras musculares de pacientes que experimentan emaciación y ver si la Vía se ha activado», dijo el Dr. Lee.,
El agente ActRIIB puede necesitar ser refinado para su uso en humanos, continuó, porque se une a otras proteínas además de la miostatina y la activina (una de las razones por las que es tan potente en ratones), lo que podría producir efectos secundarios inesperados y no deseados.
si podemos identificar el cambio temprano a la caquexia, Realmente podríamos prevenir los efectos caquéxicos extendidos y mejorar la capacidad de los pacientes para soportar la terapia.
Dr., Konstantin Salnikow
al menos una compañía, Acceleron, con sede en Massachusetts, tiene un agente dirigido a ActRIIB en dos ensayos de fase II en humanos para el tratamiento de una forma de distrofia muscular. Los ensayos se suspendieron a principios de este año debido a problemas hemorrágicos relacionados con el tratamiento en los pacientes. Los representantes de Amgen no respondieron a las preguntas sobre el estado de desarrollo del agente utilizado en sus estudios previos de modelos de ratón.
«el atractivo de apuntar a este camino», el Dr., Lee dijo: «es que incluso si no está jugando un papel causal, golpearlo podría tener un beneficio clínico importante en términos de preservar la masa muscular.»
El Dr. Salnikow señaló que atacar la caquexia podría tener un efecto de desbordamiento en el tumor, tal vez robando a las células cancerosas las moléculas que utilizan para la energía que se producen por el exceso de descomposición del músculo. También tiene otras esperanzas.
«si podemos identificar el cambio temprano a la caquexia, Realmente podríamos prevenir los efectos caquéxicos extendidos y mejorar la capacidad de los pacientes para soportar la terapia», dijo.