las primeras representaciones de serpientes emplumadas aparecen en la cultura Olmeca (C. 1400-400 AC). La cultura Olmeca es anterior a los Mayas y los aztecas y una vez alcanzada desde el Golfo de México hasta Nicaragua. La mayoría de las representaciones que sobreviven en el arte Olmeca, como el Monumento 19 en la Venta y una pintura en la cueva Juxtlahuaca (ver más abajo), muestran a la Serpiente Emplumada como una serpiente de cascabel con cresta, a veces con plumas que cubren el cuerpo y las piernas, y a menudo cerca de los seres humanos., Se cree que las entidades sobrenaturales Olmecas como la serpiente emplumada fueron los precursores de muchas deidades Mesoamericanas posteriores, aunque los expertos no están de acuerdo sobre la importancia religiosa de la serpiente emplumada para los olmecas.
el panteón del pueblo de Teotihuacán (200 A.C. – 700 D. C.) también presentaba una serpiente emplumada, que se muestra de manera prominente en el Templo de la Serpiente Emplumada (fechado entre 150 y 200 D. C.). La pirámide fue construida al sureste de la intersección de la avenida de los muertos y la avenida east-end., Varias representaciones de serpientes emplumadas aparecen en el edificio, muchas de ellas incluyendo perfiles de cuerpo completo y cabezas de serpiente emplumadas. Las esculturas utilizan prácticas como el tallado en relieve para crear complejas composiciones ornamentadas. Las tallas de la cabeza de la Serpiente Emplumada se han encontrado con frecuencia alrededor de la pirámide de la Serpiente Emplumada.
mientras que la serpiente emplumada ha sido un tema común en diferentes obras Mesoamericanas, se refleja con frecuencia y más comúnmente en la arquitectura de la cultura mesoamericana., Algunas técnicas comunes utilizadas para incorporar imágenes de la Serpiente Emplumada en esta arquitectura son el tallado en relieve, que implica «una escultura con figuras que sobresalen de un fondo mientras todavía están unidas a él» y normalmente combinadas con cabezas espigadas, que son grandes piezas de piedra talladas pero tienen una especie de clavija para insertarlas en el área de la pared, agregando más profundidad y detalles a la arquitectura. Otras estructuras Mesoamericanas, como las de Tula, la capital de los toltecas posteriores (950-1150 D.C.), también presentaban perfiles de serpientes emplumadas.,
la deidad Azteca de la serpiente emplumada conocida como Quetzalcoatl es conocida de varios códices aztecas, como el Códice Florentino, así como de los registros de los conquistadores españoles. Quetzalcóatl era conocido como la deidad del viento y la lluvia, portador del conocimiento, el inventor de libros, y asociado con el planeta Venus.
El dios Maya correspondiente Kukulkán era raro en la civilización Maya de la Era Clásica. Sin embargo, en el Popol Vuh, El Dios Serpiente Emplumada K’iche’ Tepeu Q’uq’umatz es el creador del cosmos.,
junto con la deidad serpiente emplumada, varios otros dioses serpiente existieron en el Panteón de dioses mesoamericanos con rasgos similares, todos los cuales tuvieron un papel importante en el desarrollo cultural de las culturas mesoamericanas. La prueba de la importancia de estas deidades para la cultura mesoamericana radica en la arquitectura que queda de estas civilizaciones y los rituales que las rodean.