Uncombable păr sindromul este cauzat de mutații în PADI3, TGM3, sau TCHH gene. Aceste gene oferă instrucțiuni pentru fabricarea proteinelor care ajută la structura firului de păr (arbore).

proteine produse de PADI3 și TGM3 gene modifica proteină produsă de TCHH gene, cunoscut sub numele de trichohyalin. Modificat trichohyalin poate atașa (bind) pentru alte trichohyalin proteine și molecule numita keratina filamentele intermediare pentru a crea organizat de cross-link-uri., Aceste legături formează rețele dense care asigură structura arborelui de păr și îi conferă o formă cilindrică.mutațiile genei PADI3, TGM3 sau TCHH conduc probabil la producerea de proteine cu activitate mică sau deloc. Ca urmare, forma arborelui de păr este modificată. În loc să aibă o formă cilindrică, are o secțiune transversală triunghiulară, asemănătoare inimii sau plată. Uneori, toate aceste forme neregulate pot apărea de-a lungul unei singure fire de păr. Datorită formei unghiulare a arborelui de păr, părul nu va rămâne plat., La copiii cu sindrom de păr necombabil, 50 până la 100% din firele lor de păr au o formă neregulată. În plus, părul anormal reflectă lumina diferit decât părul normal, reprezentând luciul său strălucitor.unele persoane cu sindrom de păr necombabil nu au o mutație identificată în una dintre aceste trei gene. Cauza afecțiunii la acești indivizi nu este cunoscută.