rezultatele pe termen Lung în Ornitin-Transcarbamilază deficit: o serie de 90 de pacienți

Printre cei 90 de pacienți cu OTCD, 53% (48 pacienți) au fost bărbați și 47% (42 pacienți) au fost heterozigoți simptomatic femei. Douăzeci și șapte de pacienți (30%) au fost diagnosticați cu o prezentare neonatală, inclusiv 22 de bărbați (81%) și 5 fete (19%)., Vârsta mediană la diagnostic a fost de 2 zile, după excluderea a 6 pacienți asimptomatici care au fost tratați imediat după naștere datorită unui diagnostic prenatal care a urmat un caz index în familiile corespunzătoare. Cincizeci și doi de pacienți (58%) au avut o formă cu debut tardiv a bolii care a fost dezvăluită între 1 lună și 16 ani (vârsta medie la diagnostic: 1, 3 ani), inclusiv 31 de fete (60%) și 21 de bărbați (40%). Unsprezece pacienți (11%) au prezentat boală la vârsta adultă și adolescență după vârsta de 16 ani (vârsta mediană la diagnostic: 28 ani), inclusiv 5 bărbați și 6 fete (FC Tabelul 1).,

Tabelul 1 caracteristicile Epidemiologice ale pacienților

Mortalitate

Mortalitatea a fost mult mai mare în neonatală grup (20/27 sau 74% decedat la diagnostic sau în timpul follow-up) decât în debut tardiv forme (8/63 sau 13% decedați în general, p < 0.0001; a se vedea Figura 1). De fapt, mortalitatea a ajuns la 90% în grupul cu debut neonatal atunci când cei 6 pacienți diagnosticați antenatal au fost eliminați din acest grup., Cum sunt rezumate în Tabelul 1, în neonatală grup, 13 pacienți au murit devreme în perioada neonatală; 3 a murit după postoperatorie transplant de ficat la vârsta de 3,5 ani; 1 a murit de sindrom Reye la vârsta de 4 ani; și 3 au murit după infecția cu semne neurologice și comă, și psihiatrie semne la un pacient, la vârstele de 2, 6, și 7 ani. Pentru a rezuma, 60% dintre cazurile cu prezentare neonatală au murit la prezentare, iar 75% dintre supraviețuitori au murit ulterior între 1 și 7 ani., În debut tardiv forme ale bolii, 6 pacienți au murit la prezentarea în prima metabolică acută criză între 9,3 și 55 de ani; 1 fată a murit la vârsta de 12 ani cu un diagnostic de fibrolamellar carcinom hepatocelular care era rezistentă la chimioterapie (ei OTCD a fost diagnosticat la vârsta de 11 ani); și 1 fată a murit la vârsta de 4 luni după o infecție care a condus la o hyperammonemic comă., Acest rezultat indică faptul că pentru debut tardiv, decese au fost rare în timpul copilăriei, în timp ce un vârf în mortalitatea a avut loc la adolescență (9-14 ani) la 1 lună-16 grupul y (Figura 2; testul exact al lui Fisher, p < 0.01).

Figura 1

Supraviețuirea OTCD pacienții de vârsta de debut. Compararea supraviețuirii între grupul 1 mth-16 y și grupul neonatal. În grupul 1 mth – 16 y, perioada „critică” (riscul de deces) este cea dintre primele simptome severe și diagnostic., În forma neonatală, există două intervale de vârstă cu risc ridicat: primele zile de viață și perioada cuprinsă între 1 și 7 ani.

Figura 2

Varsta la diagnostic, lungime de follow-up, și a mortalității la 1 lună-16 y grup. Un vârf al mortalității a fost observat apropiindu-se și în timpul adolescenței.,

prezentare Clinică

prezentarea clinică a fost omogenă în neonatal cu debut grup, cu letargie, eșecul de a prospera și vărsături, care a condus la o hyperammonemic comă în 21 de pacienți simptomatici. Pentru pacienții din grupul 1 mth-16 y, simptomele au fost destul de variabile (Tabelul 2). Primele simptome au fost în mare parte neurologice (49/52 pacienți) și a inclus modificări în conștiință (31/52), hipotonie globală (10/52), ataxie (2/52) și neurologice acute de regresie (2/52)., Trei pacienți au prezentat un deficit neurologic brusc (hemipareză) care a fost asociat cu convulsii și febră denumite episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral la vârsta de 6, 10 și 27 de luni. S-a observat retrospectiv un istoric preexistent de vărsături recurente (3/3) și întârziere de dezvoltare (2/3). Vărsăturile recurente au fost frecvent asociate cu simptomele neurologice (42/52 pacienți), în timp ce insuficiența hepatică acută și/sau sindromul Reye au fost mai puțin frecvente (23%)., Simptomele psihiatrice au fost factorii principali care au prezentat în 21% din cazuri și au implicat un comportament anormal și stări confuze cu halucinații în timp și dezorientări în spațiu. Cu toate acestea, în toate cazurile, simptomele neurologice sau digestive concomitente au fost evidente, așa cum este detaliat în secțiunea următoare.,

Tabelul 2 prezentări Clinice de 90 de pacienti cu deficienta OTC

Toți pacienții din grupul > 16 y prezentat semne neurologice de la diagnostic (alterarea stării de conștiență). Patru din 11 pacienți au prezentat comă hiperamonemică, iar 2 au murit recent la primul episod, inclusiv unul recent în 2011., Șase din 11 pacienți au prezentat semne digestive (vărsături), dar simptomele psihiatrice au condus la diagnostic în 4/6 și din nou au fost asociate în mod constant cu simptome neurologice. A fost observat retrospectiv un istoric preexistent de cefalee cronică (3/11) și episoade repetate de hepatită inexplicabilă (2/11). Nu este surprinzător faptul că 7/11 pacienți din grupul > 16 y au avut o aversiune față de proteine și au consumat spontan o dietă vegetariană.,

Decompensations

numărul de episoade de decompensare a variat între pacienții cu neonatală forma care a supraviețuit după prima săptămână de viață (14/27; real vârsta medie de 10,5 ani pentru 6 supraviețuitori în 2011) și cele în 1 lună-16 grupul y (real vârsta medie de 17 ani pentru pacienții care erau în viață în anul 2011). Trei pacienți cu debut neonatal au avut un scor de 0 (pacienți cu diagnostic prenatal), șapte pacienți au avut un scor de 1 și trei pacienți au avut un scor de 2., Cel mai tânăr pacient nu a fost inclus în scorurile neurologice și de decompensare, deoarece avea 6 luni cu dezvoltare normală și nu a experimentat încă decompensare. Numărul mediu de decompensări în acest grup a fost de 6, 2 (0-20). În grupul 1 mth-16 y, 26 de pacienți au avut un scor de 0, 10 pacienți au avut un scor de 1 și doar 3 pacienți au avut un scor de 2. Numărul mediu de decompensări în acest grup a fost de 2, 5 (0-14). Diferența a fost semnificativă statistic între cele două grupuri (testul exact al lui Fisher, p = 0.028)., Pentru pacienții din grupul >16 y, numărul de decompensations a fost de 1,4 (0-3) (real vârstă medie de 44 de ani pentru pacienții care au supraviețuit în 2011). Rata de supraviețuire ar putea fi legată de numărul de decompensări în grupul neonatal, în timp ce în grupul 1 mth-16 y nu a existat nicio relație între supraviețuirea și frecvența decompensărilor (datele nu sunt prezentate)., Factori declanșatori pentru tineri sau la pacienții în 1 lună-16 y grup au fost în primul rând de înțărcare de la alăptare și/sau diversificarea alimentatiei (45%); infecții au fost frecvente (30%), și alte declanșează au fost mai puțin frecvente: chirurgie (2 cazuri), valproat de sodiu (1 caz), și vaccinările (2 cazuri). Pentru pacienții > 16 y, 5/11 (45%) au prezentat decompensare metabolică acută după o creștere a aportului de proteine în timpul mesei. O femeie a avut simptome digestive cu hiperamonemie post-partum.,

rezultat neurologic

cinci pacienți cu debut neonatal au avut un IQ median = 90 (67-91) la vârsta de 14 luni, 16 luni, 26 luni, 5 ani și 11 ani. Trei dintre cei cinci pacienți sunt încă în viață la vârsta de 3, 4 și 14 ani. Dintre copiii de vârstă școlară supraviețuitori, trei au avut școlarizare normală și doi au avut școlarizare remedială din cauza unor dizabilități specifice de învățare (dislexie, deficite în funcția executivă, deficit de atenție sau hiperactivitate).

în grupul 1 mth-16 y, 20 de pacienți cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani au avut un IQ median = 92 (55-103) (am considerat cel mai recent test pentru fiecare pacient)., Printre 38 de pacienți din acest grup a cărui dezvoltare rezultatele și școlarizare au fost tocmai documentate, 27 au avut normală de școlarizare (71%), 5 au avut nici un fel de educație (13%), datorită severe neurodevelopmental dizabilități (severe de epilepsie și retard mental) și 6 au avut de remediere școlarizare (16%). Cei doi pacienți mai tineri (2 ani) nu erau încă documentați din cauza vârstei tinere și erau strict normali. Scorul neurologic mediu pentru acest grup a fost de 1,28 (n = 38) la 10 pacienți din grupul 2, în timp ce scorul neurologic mediu în grupul neonatal a fost de 1,20 (n = 6) la numai 1 pacient din grupul 2., Nu au existat diferențe semnificative statistic în scorurile neurologice între grupul cu debut neonatal și Grupul 1 mth-16 Y. Nu a fost detectată nicio corelație semnificativă între scorul neurologic și vârful amoniacului la diagnostic sau concentrația plasmatică de glutamină la diagnostic (date care nu sunt prezentate).în cele din urmă, dintre toți pacienții adulți la momentul studiului, 7 au fost diagnosticați în perioada neonatală sau în copilărie, iar 9 au fost diagnosticați la vârsta adultă., Toți adulții au avut o bună integrare socio-profesională și economică și șapte au avut copii, inclusiv o femeie care a suferit transplant hepatic la vârsta de 6 ani.

parametrii Biochimici la diagnostic

înseamnă vârf de ammonemia la diagnostic a fost mult mai mare în neonatală grup după excluderea pacienților care au fost diagnosticați antenatally (valoare medie = 960 µmol/L și mediana = 925 µmol/L) decât în grupul cu debut tardiv grupuri (valoare medie = 500 µmol/L și mediana = 240 µmol/L)., În plasmă glutamina la niveluri diagnosticul corelat cu nivelurile de amoniac și au fost mult mai mari în neonatală grup (media și mediana = 4110 µmol/L) decât în debut tardiv grupuri (media și mediana = 1000 µmol/L) Figura 3. Gradul de depleție plasmatică a citrulinei a fost mai marcat decât cel al argininei plasmatice la toți pacienții (datele nu sunt prezentate)., Concentrația plasmatică a citrulinei a fost mai mică în grupul neonatal (valoarea mediană = 5 µmol/L și nedetectabilă la 8 pacienți) decât în grupurile cu debut tardiv (valorile mediane = 15 µmol/L la pacienții din grupul 1 lună-16 ani și 14 µmol/L la pacienții din grupul mai mare de 16 ani). Nu a existat o corelație între parametrii biochimici la diagnostic (amoniac plasmatic, glutamină și citrulină) și rezultatul neurologic în grupul 1 M-16 y (Figura 4a)., Prin urmare, la pacienții cu debut tardiv (1 lună-16 y), am încercat să combine trei relevante biomarkeri într-un predictivă scorul prin regresiunea plasmă nivelurile de amoniac pe glutamina/citrulină raport (conceput ca un indicator mai bun de glutamina, ca răspuns la amoniac, mai degrabă decât de alți factori, cum ar fi postul de timp). Rezultate reziduurilor poate fi explicat ca printre pacient variație de ammonemia raport cu glutamină, cu valori mai mari, reprezentând o capacitate redusă de a încorpora ammonemia în glutamina., Valorile pentru acest scor la diagnostic au fost la limita predictivă de IQ, cu un odds ratio de 3.3 (0.7 -14.5; p = 0.12) și zona de sub receiver operating characteristic curbă de 76% (p < 0.05; Figura 4b).

Figura 3

Compararea parametrilor biochimici la diagnostic (plasma ammonemia, plasmă glutamina și urinar acid orotic) în neonatală grup comparativ cu debut tardiv grupuri (1 lună-16 y și >16 y grupuri).,

Figura 4

Inițial cu plasmă markeri (plasma ammonemia, glutamina si citrulina) în comparație cu grupul de control și cognitive rezultat în 1 lună-16 y grup. Cognitive rezultatul s-a bazat pe IQ-ul < 80 sau >80, dezvăluind extinse suprapunere de valori în rândul pacienților cu rezultate diferite. a: markeri individuali prezentați separat (în µM)., b: un scor combinat bazat pe nivelurile de amoniac, glutamină și citrulină la diagnostic ca predictor limită al IQ în grupul 1 mth-16 y (Vezi textul).

de asemenea, Am investigat potențialul de corelații între plasmă markeri la diagnostic și de supraviețuire, și am găsit diferențe în ammonemia sau glutamină între pacienții cu neonatală, prezentare care a supraviețuit mai puțin vs cei care au supraviețuit mai mult de 1 săptămână (stânga-cele mai multe coloane în Figura 5a și 5b)., Formele cu debut tardiv au avut niveluri reduse de glutamină și amonemie, cu niveluri potențial Moderat mai mari în grupul de pacienți care au murit în timpul adolescenței (Figura 5, bară galbenă etichetată ca „5-15 y mort” comparativ cu barele albastru pal).

Figura 5

markeri Biochimici în diferite grupuri de pacienți cu diferite forme clinice în funcție de vârsta la diagnostic cum este indicat. a: amoniac plasmatic în µM. B: glutamina plasmatică în µM., Cercurile roșii indică pacienți de sex feminin, iar cercurile albastre sunt pacienți de sex masculin. Codurile de culoare în cutie sunt indicații aproximative ale severității clinice (albastru: moderat; galben: sever; roșu: sever timpuriu).

excreția urinară de acid orotic a fost foarte mare la diagnosticul în neonatale precum și la pacienții în 1 lună-16 y grup, cu valorile creatininei de aproximativ 500 µmol/mmol., În schimb, pacienții adulți au prezentat excreție urinară normală de orotat la momentul diagnosticării (< 6 µmol/mmol creatinină), excluzând un pacient (acid orotic urinar de 200 µmol/mmol creatinină).în 4 cazuri, am măsurat nivelul de glutamină din lichidul cefalorahidian (LCR) concomitent cu glutamina plasmatică., Patru pacienți (6 luni, 6 luni, 4 ani, și 19 de ani) a avut foarte mare CSC glutamina (2500-7482 µmol/L) niveluri comparativ cu plasmă glutamina niveluri (500-4500 µmol/L) în timpul metabolice acute decompensations în care ammonemia fost subnormal sau moderat de mare, ceea ce sugerează că simptomele neurologice și edem cerebral au fost cauzate de o creștere în creier glutamina. La un al cincilea pacient în vârstă de 40 de ani, glutamina LCR a fost, de asemenea, colectată la câteva zile după o decompensare metabolică care a apărut în timpul urmăririi (1857 µM), dar nu a fost colectată plasmă la acel moment., Figura 6 compară cele 4 cazuri cu determinări asociate de plasmă/glutamină LCR cu probele asociate din alte defecte ale ciclului ureei și cu o cohortă de spital de referință de 562 de probe de plasmă LCR pereche de pacienți non-UCD. Am constatat că nivelul glutaminei CSF a fost sistematic mult mai mare în OTCD și în alte UCD în raport cu populația de referință (așa cum se rezumă prin liniile de regresie negre față de cele albastre din Figura 6). Astfel, în comparație cu glutamina plasmatică, glutamina CSF poate reprezenta un marker suplimentar pentru diagnosticarea defectelor din ciclul ureei., Cu toate acestea, în rândul pacienților cu tulburări OTCD și ale ciclului ureei, glutamina LCR a variat liniar cu glutamina plasmatică (linia de regresie superioară în Figura 6; r-pătrat = 0,86). Astfel, glutamina CSF pare a fi la fel de informativă ca glutamina plasmatică în timpul urmăririi. Cu toate acestea, din cauza dimensiunii mici a eșantionului, nu putem exclude posibilitatea ca unii dintre pacienții cu UCD să prezinte niveluri normale de glutamină LCR la prezentare.,

Figure 6

Biplot of CSF (Y-axis) vs plasma (X-axis) glutamine in paired samples from our hospital cohort (bilog transformation). Empty circles are the reference hospital population, and colored circles represent urea cycle disorders as indicated., Linia solidă neagră este linia de regresie pentru tulburarea ciclului ureei, linia solidă albastră este linia de regresie pentru populația de referință (calculată pe baza probelor cu niveluri de glutamină CSF mai mici de 1000 µM), iar linia punctată este linia teoretică de egalitate între CSF și plasmă.,

parametrii Biochimici de heterozigot femei

Într-un heterozigot OTCD de sex feminin, care este adesea, dar nu întotdeauna identificat printre rudele de probands, am găsit un spectru larg de simptome, variind de la proteine aversiune și comportamentale dizabilități, ceea ce face dificil să se facă distincția între simptomatic și purtători asimptomatici. Majoritatea acestor pacienți heterozigoți de sex feminin (aproximativ 80% în literatura de specialitate) sunt aparent asimptomatici și prezintă un proces biochimic normal (în special amonemia și glutamina plasmatică)., În grupul nostru de pacienți, printre purtător asimptomatic femei, numai 2/25 avut anormale de vârf urinar orotat (>10 µmol/mmol creatinină), și 7/18 a avut un rezultat pozitiv proteine de încărcare de testare a crescut cu acid orotic excreția în urină și/sau de înaltă ammonemia în plasmă. Aceste teste de încărcare și testul alopurinol nu sunt utilizate pentru diagnosticarea femeilor asimptomatice din cauza lipsei de sensibilitate, iar analiza genetică este în prezent instrumentul de screening utilizat pentru diagnosticarea purtătorilor de sex feminin., Deoarece aceste femele purtătoare asimptomatice erau sănătoase, fără decompensare în timpul episoadelor de stres legate de mediu (febră, gastroenterită, intervenții chirurgicale, livrări) și date biochimice normale în condiții inițiale, nu a fost propus niciun tratament. Cu toate acestea, a fost furnizat un certificat de urgență pentru a gestiona orice simptome legate de situații acute de stres metabolic.

urmărire biochimică și terapeutică

În ceea ce privește urmărirea biochimică pe termen lung, nivelurile de amoniac au fost normale în absența episoadelor de decompensare (<50 µmol / L)., Am analizat glutamina plasmatică și acidul orotic urinar independent de decompensările metabolice acute pentru fiecare pacient cu o urmărire între 3 și 14 ani după diagnosticare. Valorile medii și mediane ale glutaminei au fost de aproximativ 800 µmol/L (548-1123) pentru toți pacienții. Măsurătorile acidului orotic urinar au evidențiat o gamă largă de variabilitate inter – și intraindividuală, cu valori medii și mediane de 20,6 µmol/mmol (2,5-115), respectiv 10 µmol/mmol de creatinină. Mai mult, nivelurile de glutamină plasmatică și acid orotic nu s-au corelat în cadrul aceluiași pacient.,

Privind gestionarea pe termen lung, pacienții care au supraviețuit în neonatal cu debut grup după perioada neonatală au fost tratați cu o dietă săracă în proteine (în medie 1 g proteine/kg/zi la vârsta de un an la 8 pacienți, în vârstă de trei ani pentru 4 pacienți și șase de ani pentru 4 pacienți). Trei pacienți au necesitat hrănirea enterală nazogastrică. În grupul 1 mth-16 y, aportul mediu total de proteine a fost de 1,3 g proteină/kg și zi la un an și apoi a scăzut la 1,1 g proteină/kg și zi la trei ani și 0,9 g proteină/kg și zi la șase ani., Hrănirea enterală nazogastrică a fost necesară la 10 pacienți (20%) din cauza anorexiei (8/10) și a sechelelor neurologice cu tulburare de deglutiție (2/10). Pentru pacienții > 16 y, o dietă cu conținut scăzut de proteine nu a fost implementată sistematic (adică 75% dintre pacienți); dieta a fost moderată, cu restricție spontană de proteine la aprox. 35 până la 50 g proteine/zi.,

Arginină suplimentarea a fost dat fără citrulină în 42% din pacientii neonatale și 30% din debut tardiv grupuri, citrulina singur în nici unul dintre pacientii neonatale și 28% din debut tardiv grupuri și atât arginina si citrulina în 70% din pacientii neonatale și 23% din debut tardiv grupuri. Arginina și citrulina au fost combinate cu benzoatul de sodiu oral cu captatori de amoniac pentru doar 50% dintre pacienții din grupul neonatal și 38% dintre pacienții din grupurile cu debut tardiv; fenilbutiratul de sodiu nu a fost niciodată utilizat singur în grupurile cu debut tardiv și la doar 10% dintre pacienții neonatali., Aceste tratamente au fost utilizate în asociere la 40% dintre pacienții din grupul neonatal și la 23% dintre pacienții din grupul 1 mth-16 y (nu la pacienții >16 y).dintre pacienții cu forma neonatală a bolii, doi băieți și o fată au suferit transplant hepatic la vârsta de trei ani și jumătate, dar au murit în perioada postoperatorie imediată din cauza complicațiilor chirurgicale (respingerea acută a transplantului, complicații vasculare și toxicitate acută tacrolimus)., În grupul cu debut tardiv, două fete au suferit transplant hepatic ortotopic de la un donator cadaveric la vârsta de trei ani și jumătate și șase ani. Indicațiile pentru transplantul hepatic au fost episoadele acute recurente de decompensare hiperamonemică, în ciuda tratamentului agresiv dietetic și terapeutic. Cei care au supraviețuit dincolo de perioada postoperatorie sunt în viață la vârsta de 19 ani și 25 de ani la sfârșitul studiului.dintre pacienții adulți, doar o femeie era însărcinată. Nașterea a fost asistată medical (benzoat de sodiu intravenos, arginină, glucoză și lipide) fără complicații., Fiica ei, un copil afectat, este acum tratată în unitate.

activitatea OTC și analiza mutațiilor

diagnosticul a fost confirmat prin măsurarea activității enzimelor OTC hepatice (16 pacienți) sau digestive (21 pacienți) și / sau prin analiza mutațiilor (68 pacienți investigați). Activitatea enzimatică OTC a fost nedetectabilă în grupul cu debut neonatal (8 pacienți). În grupurile cu debut tardiv, 29 de biopsii (13 biopsii hepatice și 16 biopsii intestinale) au evidențiat o valoare medie a activității reziduale a enzimei OTC de 11% (2-25%)., Diagnosticul Molecular prin secvențierea directă a celor zece exoni a identificat o mutație dăunătoare la 60/68 pacienți (88%), cu 43 de mutații diferite (Tabelul 3). În neonatală grup, 63% (14/22) de mutații au fost singură bază de substituții, în timp ce restul de mutații au fost complet deleții (18%, 4/22) sau mutații care afectează consens despicare site-uri (18%, 4/22). Nu s-au observat mutații predominante în acest grup., În debut tardiv forme, o singură bază de substituții au fost, de asemenea, cele mai frecvente (73%, 27/37), iar restul de mutații au fost mari și mici deleții (19%, 7/37) și splice site-ul mutații (8%, 3/37). O mutație a fost descris anterior pentru a conferi un debut tardiv tip de prezentare : c.119 G>Un (o singură bază de substituție: pArg40His în exonul 2 sau R40H). Această mutație a fost recurentă și a fost detectată în 13% din grupul 1 mth-16 y (4/30) și 57% din grupul >16 y (4/7). Astfel, mutațiile în grupurile neonatale și cu debut tardiv au fost distincte.,

Tabelul 3 Vătămătoare mutații în OTC gene

Jumătate de mutații au fost moștenite de la masculi în neonatală grup și la 1 lună-16 y grup. La femei, mutațiile au fost moștenite în 60% din grupul neonatal și în 24% din grupul 1 mth-16 Y. La toți pacienții, 1/3 mutații au fost de novo și 2/3 mutații au fost mutații moștenite legate de X, fără diferențe între grupuri.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *