mecanism de acțiune

prostaglandinele s-au gândit mai întâi să medieze inflamația atât în ochi, cât și în alte țesuturi.4 doze mari injectate în camera anterioară a iepurilor au produs semne de inflamație, cum ar fi hiperemia, defalcarea barierei apoase din sânge și creșterea IOP.,4 în curând A devenit clar că prostaglandinele au fost sintetizate de trabecular endoteliale cells5 și de mușchi ciliar cells6 din fosfolipidele membranei și acid arahidonic și eliberat de mai multe țesuturile oculare în timpul inflamației. Țesuturile oculare produc nu numai prostaglandinele E și F, ci și alte eicosanoide.Multe dintre observațiile inițiale privind efectul de imitare a inflamației al prostaglandinelor s-ar fi putut datora tehnicilor experimentale în sine (de ex., intraoculară), utilizarea ochiului de iepure foarte sensibil ca model experimental și dozele destul de mari de prostaglandine injectate utilizate. Alți mediatori, cum ar fi neuropeptidele, interleukinele și factorul de activare a trombocitelor par să joace un rol mai important în procesul inflamator real. Gândirea actuală retrogradează prostaglandinele la „un rol minor, mai ales de reglementare” în inflamația oculară la primate.3 de fapt, prostaglandinele pot avea o acțiune antiinflamatoare, deoarece pot reduce unele aspecte ale răspunsului inflamator.,7 În plus, deoarece cel puțin unele prostaglandine îmbunătățesc fluxul uveoscleral, acești agenți, atunci când sunt eliberați în timpul inflamației, pot oferi o cale alternativă pentru curățarea camerei anterioare și a uvea de produse inflamatorii.8

Din cauza observației experimentale că prostaglandinele topice au produs mai întâi o creștere, dar mai târziu o scădere profundă, a PIO și din cauza observației clinice că inflamația intraoculară a fost adesea însoțită de IOPs scăzut,9 au început lucrările pentru a determina dacă una sau mai multe dintre prostaglandine ar putea avea valoare în glaucom., Studiile inițiale la iepuri au arătat că dozele mici de prostaglandine topice pot reduce Pio la iepuri timp de până la 20 de ore.10 utilizând o doză locală relativ mare de prostaglandină F2 (PGF2), Camras și Bito a produs o reducere a PIO în ochii maimuțelor cu o durată de până la 3 zile.11 această reducere părea să se datoreze unei creșteri a facilității de ieșire fără efect semnificativ asupra formării apoase, a instalației de ieșire trabeculară sau a presiunii venoase episclerale.,12-14 în doze mici, s – a constatat că PGF2 și alți analogi produc un răspuns hipotensiv foarte puternic-capabil să scadă IOP în ochii maimuței la 5 mmHg fără faza hipertensivă inițială și fără efecte asupra refracției sau dimensiunii pupilei.15

există diferențe considerabile de specii în ceea ce privește amploarea răspunsului la prostaglandine și, poate, chiar mecanismul scăderii presiunii și rolul prostaglandinelor în inducerea semnelor inflamatorii.3,16 unele prostaglandine chiar ridică IOP la unele specii.,3 ca și situația cu agenți adrenergici, există mai multe tipuri diferite de receptori de prostaglandină. De exemplu, cinci tipuri diferite de receptori de prostaglandină umană au fost identificate pozitiv; DP, ep, FP, IP și TP. În plus, mai multe subtipuri de EP sunt acum cunoscute.17 aceleași țesuturi oculare la diferite specii pot avea receptori diferiți, iar receptorii pot Media funcții diferite. Prostaglandinele A, D, E și F au fost studiate pentru efectul lor de scădere a presiunii. Se pare că, la primate, agenții care afectează tipurile de receptori EP3 și FP (adică.,, cei care răspund la prostaglandinele E și F) par a fi cei mai eficienți în scăderea Pio.17 în plus, primatele sunt mult mai puțin susceptibile decât iepurii și pisicile să prezinte o defalcare a barierei apoase din sânge ca răspuns la aplicarea prostaglandinei.19 receptorii EP și FP au fost găsiți în corpul ciliar și în rețeaua trabeculară a primatelor.17,20 toți agenții clinici disponibili în prezent au prezentat activitate agonistă la un receptor uman FP clonat.,Studiile ulterioare arată că creșterea facilității de scurgere produsă de prostaglandine, cel puțin la primate, se datorează creșterii fluxului prin calea uveosclerală.22-24 creșterea fluxului uveoscleral a fost confirmată prin utilizarea substanțelor trasoare în ochii primatului.25 de studii la om sunt de confirmare.Prostaglandinele par să modifice nu numai funcția căii(căilor) uveosclerale, ci și structura., Lütjen-Drecoll și co-workers27,28 au arătat că prostaglandinele produc remodelarea matricei extracelulare, lărgirea intermuscular spații de-a lungul longitudinale ciliare pachete musculare, și dizolvarea de colagen tip I și III. Un alt studiu folosind cultură umană trabecular celulele au prezentat ample de remodelare a matricei extracelulare în jurul acestor celule; în mod special, nu a fost reducerea atât densitatea și ramificare de colagen de tip IV și laminină, precum și o reducere în densitatea colagenului de tip III.,29 alte studii au arătat o creștere a spațiului dintre fasciculele musculare ale corpului ciliar induse de toți agenții clinici disponibili în prezent din această clasă.30 pierderea matricei extracelulare în tractul uveal poate fi legată de creșterea producției de metaloproteinaze asociate cu administrarea prostaglandinelor corespunzătoare.31,32 Latanoprost induce activitatea metaloproteinazei matriciale I în epiteliul nepigmentat al corpului ciliar; această reglementare poate explica acțiunea sa asupra sistemului de ieșire uveosclerală.,33 observate ulstrastructural schimbările sunt cel mai probabil anatomice omologul său la îmbunătățirea funcțională în uveoscleral flux asociate cu utilizarea clinică a prostaglandine. În timp ce îmbunătățirea fluxului uveoscleral poate fi cel mai evident mecanism prin care acești agenți funcționează, studiile la nivel celular sugerează că alte modificări metabolice intracelulare pot contribui, de asemenea, la efectul general.Toți agenții asemănători prostaglandinelor și prostaglandinelor par să fie schimbați pe măsură ce traversează corneea.,36 pentru unii ca latanoprost, esterul acid este creat în timpul tranzitului prin cornee care devine ingredientul activ. Pentru alții, nu este clar dacă este molecula în sine sau un produs metabolic care face treaba. Dovezile indică faptul că acești agenți pot obține cu siguranță peste sclera direct și poate chiar facilita această cale.Există alți doi agenți a căror potență și activitate clinică par să sugereze o activitate similară a prostaglandinei. Travoprost pare să funcționeze direct pe receptorii FP la fel ca latanoprost., Cu toate acestea, există controverse cu privire la mecanismul exact de acțiune al bimatoprostului. În timp ce clinic pare să funcționeze în același mod, dovezile sugerează că pot exista unele diferențe în modul în care acționează.Bimatoprostul în sine pare să aibă un efect redus asupra receptorilor de prostaglandină. Producătorul de bimatoprost are dovezi semnificative că este derivat, cel puțin parțial, din și imită acțiunea unui grup aparent paralel de autocoizi numiți prostamide. Aceste lipide hipotensive sunt derivate din familia endocannabinoidă., Bimatoprostul pare, de asemenea, să inhibe enzimele care metabolizează prostaglandinele.39 în Continuare dovadă care să susțină teoria că bimatoprost nu poate acționa exact la fel ca latanoprost provine din faptul că, întrucât latanoprost și travoprost pare să funcționeze, în principal, prin creșterea fluxului prin intermediul fluxului uveoscleral cale, bimatoprost, de asemenea, pare a crește fluxul prin sensibil la presiune (de exemplu, trabecular) cale.,40 pe de altă parte, cercetările efectuate de laboratoarele unei companii rivale au sugerat că toți agenții disponibili în prezent sunt agoniști direcți ai prostaglandinei FP în culturile de țesuturi ale celulelor cu ochiuri trabeculare umane.41 În plus, anchetatorii afiliați unei alte companii rivale au găsit suficient acid liber de bimatoprost în camera anterioară a pacienților supuși unei intervenții chirurgicale de cataractă pentru a explica efectele sale de scădere a PIO.,42 În cele din urmă, un studiu independent a arătat că corneea, sclera și alte țesuturi oculare hidrolizează bimatoprostul la acidul său liber, care este un agonist puternic al receptorului FP2a și că apare suficientă hidroliză pentru a explica acțiunea sa.43 din Cauza lipsei de claritate cu privire la mecanismul de acțiune al bimatoprost și, probabil, unoprostone, termenii ‘prostanoids” și „hipotensiv lipide’ au fost folosite pentru a desemna întregul grup. Rămâne de stabilit dacă acești termeni sunt mai exacți decât „prostaglandinele” mai simple., În mod evident, soluția acestei controverse așteaptă unele definitive studii pentru a determina dacă bimatoprost este: 1) un compus care acționează pe un set diferit de receptori (de exemplu, prostamides) decât alte prostaglandine-ca agenți; 2) un promedicament care este metabolizat de cornee în acid liber, care este un puternic FP receptorilor și, prin urmare, acționează ca și ceilalți agenți, sau 3) o combinație a acestora. Pentru moment, acest text va presupune că toate au o cale comună, deoarece aceasta se potrivește observațiilor clinice., Termenul „prostanoid” va fi utilizat pentru a desemna grupul de agenți care au activitate asemănătoare prostaglandinei.

Izopropilic unoprostone, o mai slabă chimice văr cu unele proprietăți unice, pare să funcționeze, de asemenea, prin creșterea celulară metaloproteinazelor și îmbunătățirea fluxului uveoscleral prin extracelular, interciliary corpul muscular pachete.44 constatări anatomice similare apar după tratamentul cronic cu oricare dintre acești agenți.30 Unoprostone a fost plasat în clasa de agenți numiți docosanoizi.