Poligenică Moștenire și Gene Mapping

În primele zile ofgene cartografiere, cercetatorii au studiat o singură genă boli și identificate markersthat co-segregate cu boli asociate cu fenotipuri în pedigree. De exemplu, în primul exemplu de genemapping, cercetător Roger Donahue urmărit co-segregarea de o physicalcharacteristic de unul dintre copii a cromozomului 1 (o „dezvaluit” regiune în apropierea centromerului) cu Duffy grupa de sange locus., El și-a folosit pedigree-ul familiei,citogenetica (pentru a urma fenotipul cromozomului „dezvăluit”) și testele biochimice pentru a determina tipurile de grup sanguin Duffy printre membrii familiei sale. În alte cazuri, oamenii de știință au folosit pedigree mari împreună cu polimorfismele de restricție fragmentlength (RFLPs) pentru a cartografia genele asociate bolii. De exemplu, Consorțiul pentru boala Huntington a constatat că o anumită sondă ADN s-a hibridizat diferit cu ADN-ul cromozomial de la membrii afectați de boala Huntington din două familii foarte mari., Cu o sondă ADN asociată cu RFLP,cercetătorii au putut apoi să utilizeze hibrizi de celule somatice pentru a cartografia sonda ADN cu cromozomul 4 uman și pentru a izola în cele din urmă gena bolii Huntington (Htt).

Azi, cu thesequence genomului uman la dispoziția lor, oamenii de știință știu DNAsequence de fiecare cromozom uman, și le-au folosit statistice approachesto prezice localizarea genelor de-a lungul lungime de cromozomi. Oamenii de științăfolosesc aceste cunoștințe pentru a identifica acele gene care contribuie la boli poligeniceboli., De fapt,în loc să utilizeze modificări fizice în structura cromozomilorși/sau în sondele ADN pentru a căuta legături cu genele asociate bolii umane, cercetătorii efectuează acum GWAS folosind SNP.

Array technologieshave dezvoltat, astfel încât o singură matrice cip conține la fel de multe ca 500 000 de SNPs ofknown identitate și cromozomiale locație, care pot fi simultan probedusing de ADN cromozomial la un individ dat. Calculatoarele scanează cipul și determinăsemnalul în fiecare poziție de pe cip. Datele sunt apoi analizate pentrudetermina genotipul SNP la fiecare poziție SNP pentru un anumit individ., Usingthis abordare, oamenii de stiinta pot determina în același timp, dacă anumite Snp ora anumit model de SNPs sunt asociate cu orice formă de humandisease.prin generarea unei bankof SNP genotipuri pentru populații mari de indivizi, oamenii de știință pot apoi utiliza același set de date pentru a studia asociațiile SNP ale oricărei boli umane, atâta timp cât fenotipul bolii este reprezentat în populațiile studiate. GWAS useSNP date într-o manieră nepărtinitoare pentru a scana întregul genom uman pentru associationsbetween special Snp și un anumit fenotip, folosind metode statistice toexamine fiecare SNP., După o examinare inițială, SNP-urile asociate sunt în continuareexaminate și validate.fiecare SNP are propriile saleadresa cromozomală, care permite cercetătorilor să interogheze acea regiune a genomului pentru a identifica genele care pot contribui la boală. Furtherstudies sunt apoi efectuate pentru a determina dacă un candidat gena conține amutation, și pentru a determina funcția de tip sălbatic și mutant geneproducts. GWAS folosind Snp au fost folosite pentru a studia o serie de complexdiseases, cum ar fi astmul, cancerul de sân, buza cleft si palatului, diabet, andobesity.,pentru a identifica conexiuni semnificative între SNP și fenotipuri, GWAS se bazează pe analiza populațiilor mari. Numărul de subiecți testați necesar pentru a obține rezultate semnificative depinde de măsura în care fenotipul și SNP asociate acestuia sunt reprezentate în cadrul populației. La prima vedere, înălțimea umană pare un fenotip ideal pentru GWAS: este ușor de observat și măsurat și pare a fi foarte ereditar. Înălțimea este asociată cu procesele de creștere și dezvoltare și este influențată și de factori de mediu, cum ar fi nutriția., Diferențele de înălțime medie între bărbați și femei sugerează că hormonii pot afecta și înălțimea. Cu toate acestea, studiile anterioare au încercat să stabilească legături genetice cu înălțimea umană cu puțin succes. În cea mai mare parte, studiile anterioare au demonstrat necesitatea unor populații mai mari pentru a stabili legături genetice puternice cu înălțimea umană. un studiu recent al variantelor SNP asociate înălțimii umane a folosit matrice SNP pentru a analiza 500.000 SNP la 4.921 de persoane (Weedon et al., 2007)., În ciuda numărului relativ mic de subiecți, cercetătorii au identificat două Snp, care au fost asociate cu înălțime: prima SNP (numit rs1042725) mapate în HMGA2 gene, și cel de-al doilea SNP (numit rs7958582) mapate 12 kilobaze trecut la sfârșitul HMGA2 gene. Aceste informații, împreună cu cele furnizate de studiile anterioare, au indicat că gena HMGA2 a fost un candidat puternic pentru o genă asociată înălțimii. De exemplu, studiile au arătat că șoarecii homozigoți pentru o deleție în gena HMGA2, numiți șoareci pitici, au o lungime scurtă (Zhou et al., 1995)., Dovezi suplimentare pentru rolul genei în reglarea înălțimii au venit de la șoarecii modificați genetic care au exprimat niveluri ridicate ale unei forme scurtate a genei HMGA2; acești șoareci au prezentat gigantism (Battista et al., 1999). În cele din urmă, o inversiune cromozomială la om care duce la exprimarea unei forme trunchiate a genei HMGA2 a fost asociată cu un sindrom sever de supraaglomerare la un băiat de opt ani (Battista et al., 1999); această Inversiune a fost asociată și cu tumori mezenchimale benigne numite lipoame.,

cercetătorii au urmat prin analizarea SNP rs1042725 într-un grup suplimentar de 29.098 de persoane. Acești cercetători au identificat o alelă, numită „C”, care a fost asociată cu creșterea înălțimii umane. În plus, au examinat 11 suplimentare SNPs în această regiune cromozomială în 9,704 persoane, dar a constatat că rs1042725 SNP-a corelat cel mai puternic cu înălțimea. cercetătorii au fost, de asemenea, interesați să determine corelațiile dintre vârstă și debutul fenotipurilor de înălțime., Astfel, au analizat RS1042725 SNP într-un grup de copii cu măsurători de naștere stabilite și diagrame de creștere. Cercetătorii nu au detectat o corelație între SNP rs1042725 și lungimea la naștere, dar au identificat o corelație puternică între acest SNP și creșterea înălțimii la vârsta de șapte ani. În mod colectiv, ei au estimat că RS1042725 SNP contribuie cu doar 0.3% din variația înălțimii umane. Ei au subliniat, de asemenea, că studiile viitoare ar necesita multe mii de indivizi pentru a identifica legături semnificative statistic între înălțimea umană și genele umane.,
astfel, într-un set recent de studii colaborative, trei laboratoare au efectuat GWAS folosind abordări bazate pe SNP care au implicat mult mai mulți subiecți de test într-un efort de a identifica gene suplimentare care contribuie la înălțimea umană. În aceste studii, echipele de cercetare au examinat cel puțin 500.000 de SNP-uri diferite în fiecare dintre cei peste 63.000 de subiecți de studiu (Weedon et al., 2007; Gudbjartsson și colab., 2008; Lettre și colab., 2008; Weedon și colab., 2008). În mod colectiv, echipele au identificat 54 de variante SNP care au fost puternic asociate cu variația înălțimii în populația generală (Visscher, 2008)., Tabelul 1 prezintă un rezumat al celor trei studii. Echipele de cercetare sunt denumite Grupul 1 (Weedon et al.), Grupa 2 (Lettre et al.), și Grupul 3 (Gudbjartsson et al.).

Grupul 1

(Weedon et al., 2008)

Grupul 2

(Lettre și colab., 2008)

Grupul 3

(Gudbjartsson et al.,d> Numărul de subiecți în a doua etapă,

16,482 2,189 5,517
Numărul de SNP variante analizate în al treilea trece N/a 29 (pentru cele mai multe subiecte) N/a
Numărul de subiecți în al treilea trece N/a 17,801 N/a
numărul Final al SNP varianta loci identificate 20 loci 12 loci 22 loci
Combinate contribuție la înălțimea omului variație 3% 2% 3.,7%

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *