TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare pentru o forma de hipertermie malignă (MHS1) este cauzată de heterozigot mutatia la nivelul receptorilor ryanodine gene (RYR1; 180901) pe cromozomul 19q13.sensibilitatea malignă la hipertermie (MHS), o afecțiune a mușchilor scheletici cel mai adesea moștenită ca trăsătură dominantă autosomală, este una dintre principalele cauze de deces din cauza anesteziei., La persoanele susceptibile, o hipertermie malignă episod este declanșată de expunerea la frecvent utilizate de agenți anestezici volatili, cum ar fi halotan sau de depolarizare relaxante musculare, cum ar fi succinil colina. O criză fulminantă de MH se caracterizează prin orice combinație de hipertermie, rigiditate musculară scheletică, tahicardie sau aritmie, acidoză respiratorie și metabolică și rabdomioliză. Cu excepția acestei susceptibilități la agenți declanșatori, pacienții cu MHS nu se disting Clinic de populația generală (rezumat de Monnier et al., 1997).,

Heterogenitatea Genetică a Sensibilității la Hipertermie Malignă

Alte MHS loci includ MHS2 (154275) pe cromozomul 17q; MHS3 (154276) pe cromozomul 7q; MHS4 (600467) pe cromozomul t3; MHS5 (601887), cauzată de o mutație în CACNA1S gene (114208) pe cromozomul 1q32; și MHS6 (601888) pe cromozomul 5p.

Denborough et al. (1962) a observat o familie în care 11 din 38 de persoane care au avut anestezie generală au dezvoltat hipertermie explozivă și au murit., Cele 11 au inclus combinații tată-fiică, mamă-fiu și mamă-fiică. Denborough și colab. (1970, 1970) a constatat că hiperpirexia malignă a fost adesea asociată cu hipertonicitatea mușchilor voluntari și creșterea creatin fosfokinazei serice (CPK), a fosfatului și a potasiului, indicând leziuni musculare severe. De asemenea, a apărut acidoză lactică severă. Autorii au sugerat că au fost implicate membranele celulare „neetanșe”. Niveluri ridicate de CPK au fost găsite la un pacient care a supraviețuit pirexiei maligne și la tatăl său, mătușa paternă și sora., Două dintre rude au prezentat miopatie ușoară care afectează în principal picioarele. Wilson și colab. (1967) a remarcat că această afecțiune este o tulburare farmacogenetică și a sugerat că „decuplarea fosforilării oxidative” este defectul. la pacienții cu hiperpirexie malignă, King și colab. (1972) a constatat niveluri ridicate de CPK seric și constatări clinice ale unei miopatii dominante moștenite. King și colab. (1972) s-a referit la această afecțiune ca „miopatie Evans”, care era numele familiei originale a lui Denborough, care avea cel puțin 57 de persoane afectate. King și colab., (1972) a găsit hiperpirexie într-un caz de formă dominantă de miotonia congenita (160800). într-o revizuire, Nelson și Flewellen (1983) au declarat că jumătate dintre pacienții care dezvoltă sindromul au avut anestezie anterioară fără hipertermie malignă recunoscută.

Hopkins și colab. (1991) a sugerat că accidentul vascular cerebral este o manifestare a hipertermiei maligne. Ei au testat 2 bărbați în serviciul militar care au avut episoade de accident vascular cerebral de căldură și membrii apropiați ai familiei lor pentru susceptibilitatea la hipertermie malignă prin teste de contractură in vitro (IVCT) pe probe de mușchi scheletici., Mușchii de la ambii subiecți au avut un răspuns normal la cofeină, dar un răspuns anormal la halotan. Mușchiul de la tatăl pacientului 1 a avut un răspuns anormal la halotan, iar cel de la tatăl celui de-al doilea pacient a avut un răspuns anormal la ryanodină. rabdomioliza severă este o caracteristică clinică majoră a hipertermiei maligne induse de anestezic. Mai multe declanșatoare nonanestetice ale rabdomiolizei au fost descrise la persoanele sensibile: exerciții fizice severe în condiții fierbinți, medicamente neuroleptice, alcool și infecții. Denborough și colab., (1994) a raportat un pacient care a dezvoltat rabdomioliză severă după o infecție virală, care ulterior s-a dovedit a fi susceptibil la hipertermie malignă și al cărui tată și bunic par să fi murit din cauza rabdomiolizei după infecții virale. Tatăl probandului era un bărbat sănătos de 32 de ani când a dezvoltat o boală asemănătoare gripei în 1989. El a dezvoltat dovezi de rabdomioliză cu insuficiență renală acută care necesită dializă și umflarea severă a ambilor viței, care a fost intens dureroasă și asociată cu modificări ischemice. Creatina serică a fost crescută., În ciuda fasciotomiilor atât ale vițeilor, cât și ale coapselor, el a murit la 72 de ore după internarea în spital. S-a demonstrat o creștere de 4 ori a titrului de anticorpi la virusul gripal B. Proband, în vârstă de 13 ani, a dezvoltat simptome similare ale bolii virale asociate cu vițeii dureroși la 2 zile după ce a început boala tatălui său. El a arătat creatinkinază semnificativ crescută, dar a făcut o recuperare rapidă în 2 zile. Creatinkinaza lui a rămas persistent crescută și singura lui soră a avut, de asemenea, o creatinkinază serică crescută., Bunicul patern al probandului, care fusese anterior sănătos, a murit la vârsta de 33 de ani cu insuficiență renală după o boală asemănătoare gripei. Deși nu a existat un istoric familial de răspuns advers grav la anestezie, testele musculare in vitro efectuate pe proband la vârsta de 17 ani au arătat că el a fost susceptibil la MH. Contractura musculară a apărut atât cu halotan, cât și cu cafeină. Denborough și colab., (1982) a constatat susceptibilitatea la hiperpirexie malignă și anomalii musculare însoțitoare la 5 din 15 părinți ai căror copii au murit de sindromul morții subite a sugarului (SIDS). Un bărbat în vârstă de 28 de ani, al cărui fiu a murit de SIDS la vârsta de 16 luni, a avut 3 stopuri cardiace după apendicectomie la vârsta de 19 ani, iar mama sa a avut hiperpirexie severă după histerectomie. Un bărbat în vârstă de 26 de ani, a cărui fiică a murit de SIDS la vârsta de 4 luni, a avut o soră, în vârstă de 12 ani, cu o miopatie severă care afectează picioarele de la naștere, care a fost diagnosticată ca artrogripoză multiplex., O femeie, în vârstă de 27 de ani, al cărei fiu a murit de SIDS la vârsta de 10 săptămâni, a avut un bunic care aproape a murit în timpul anesteziei pentru grefa arterială pe picior la vârsta de 55 de ani. Denborough și colab. (1982) a citat rapoarte care sugerează că mulți copii care mor de SIDS au o temperatură ridicată a corpului și prezintă modificări patologice ale intestinului asemănătoare cu cele ale loviturii de căldură. Gericke (1991) a sugerat că hipertermia și proteinele de șoc termic pot avea efecte teratogene asupra colagenului în timpul vieții fetale. deufel și colab., (1992) a raportat un pacient cu miopatie cronică începând cu vârsta de 2 ani și caracterizat prin slăbiciune musculară marcată, creatinkinază serică crescută și o mărire și creștere distinctă a mitocondriilor musculare la biopsie. IVCT a prezentat o afecțiune MHS deosebit de severă. Ambii părinți au avut MHS, sugerând că copilul a fost homozigot pentru tulburare. Rezultatele au sugerat o legătură între MHS și miopatie.

ing și colab. (1978) a observat hipertermie malignă la un copil cu boală autosomală dominantă a mușchiului Central Central (CCD; 117000). Islander și colab., (1995) a prezentat rezultatele IVCT asupra membrilor familiei unei fete cu CCD. Deși niciunul dintre ceilalți membri ai familiei nu a avut miopatie nici clinic, nici prin biopsie, 6 rude din generațiile anterioare au avut teste de contractură in vitro pozitive sau echivoce într-un model compatibil cu transmiterea autosomală dominantă a MHS. Islander și colab. (1995) a sugerat că membrii sănătoși ai familiilor cu proband cu CCD ar putea fi expuși riscului de a fi susceptibili la hipertermie malignă, chiar dacă ei înșiși nu au miopatie centrală., Ei au sugerat, de asemenea, că CCD și susceptibilitatea la hipertermie malignă ar putea fi efecte pleiotropice ale aceleiași gene. Fagerlund și colab. (1996) a descris o rudenie în care sa constatat că o fată de 2 ani are o formă severă de boală centrală. Deși nu a fost studiată cu un IVCT diagnostic din cauza vârstei tinere, alți membri ai familiei ei au fost studiați. MHS a fost diagnosticat dacă atât testul cu halotan, cât și testul cu cafeină au fost patologice, iar hipertermia malignă echivocă (MHE) dacă doar unul dintre teste a fost patologic., Tatăl proband și bunica paternă au fost desemnate MHE, în timp ce un frate și o soră a bunicii au fost etichetate MHS. În mod surprinzător, studiile ADN efectuate pe membrii familiei descoperit recombinare între MHS locus și RYR1 markeri, și nici unul de 5 specifice RYR1 mutații genetice ar putea fi identificate în familie. Fagerlund și colab. (1996) a concluzionat că, din cauza eterogenității cunoscute a MHS și a posibilei eterogenități a CCD, este posibil ca 2 tulburări independente să se separe în familie.

Tobin și colab., (2001) a raportat cazul unui băiat de 12 ani care a avut un episod de hipertermie malignă după anestezie generală pentru un braț fracturat. Opt luni mai târziu, băiatul a prezentat după ce a jucat într-un joc de fotbal cu induse de stres hiperpirexie, inclusiv diaforeză, slăbiciune musculară și rigiditate, convulsii, stop respirator, fibrilație ventriculară, și acidoză. Examinarea Postmortem a fost nesemnificativă, dar a fost identificată o mutație a genei RYR1 (180901.0004). Tatăl pacientului a purtat și mutația. Manning și colab. (1998) a raportat 2 familii cu MHS., Probandul din prima familie a avut debutul unei crize de MH la vârsta de 12 ani în timp ce a fost supus unei intervenții chirurgicale oftalmice. La zece minute după inițierea anesteziei cu halotan și succinilcolină, temperatura corpului a crescut la 37,4 grade C, însoțită de mioglobinurie, spasm maseter și aritmie ventriculară. Nivelul maxim de potasiu a fost de 4,8 mEq / l, iar nivelul maxim de creatină kinază a crescut dramatic. Pacientul a supraviețuit fără sechele, deși tratamentul cu dantrolen nu a fost administrat., Probandul din a doua familie a avut o criză de MH cu halotan și succinilcolină în timp ce a fost supus unei intervenții chirurgicale ortopedice pentru prima dată la vârsta de 27 de ani. Temperatura maximă înregistrată în timpul crizei a fost de 39,2 grade C. durata anesteziei înainte de dezvoltarea crizei MH a fost de 90 de minute. Alte caracteristici ale crizei au inclus spasmul masseter, tahipneea inadecvată și tahicardia sinusală. Frecvența cardiacă maximă a fost măsurată la 150 bpm și maxime CK nivel a fost mai mult de 2.500 U/l. Ambii pacienți au avut o mutație în RYR1 gene (180901.0010). Sambuughin și colab., (2001) a raportat 2 familii fără legătură cu MHS. Probandul familiei 1 a dezvoltat semne de MH care pun viața în pericol atunci când a fost anesteziată pentru amigdalectomie la vârsta de 9 ani. Anestezia a fost indusă cu tiopental sodic și menținută cu halotan. La injectarea succinilcolinei pentru a facilita intubarea traheei, pacientul a dezvoltat rigiditate musculară scheletică globală, iar gura nu a putut fi deschisă. Doi frați au avut teste pozitive de contractură in vitro, la fel ca și pacientul., Probanda din a doua familie a dezvoltat semne de MH când a fost anesteziată pentru genioplastie de augmentare maxilo-mandibulară la vârsta de 15 ani. Anestezia a fost indusă cu propofol și fentanil, iar intubarea nazotraheală a fost realizată după aplicarea topică a lidocainei; anestezia a fost menținută cu izofluran. Semnele de MH s-au dezvoltat între 1 și 2 ore după inducerea anesteziei. Ulterior, proband și sora ei s-au dovedit a avea în mod neechivoc răspunsuri de contracție in vitro MH-pozitive la cofeină și la halotan., Membrii afectați ai ambelor familii au avut aceeași deleție 3-bp în gena RYR1 (180901.0017).

GUI și colab. (2004) a raportat o familie numeroasă în care 17 pacienți au fost diagnosticați cu MHS prin IVCT. Tulburarea a fost moștenită într-un model dominant autosomal. Biopsia musculară a arătat o prezență neașteptată de multiminicore la 16 din cei 17 pacienți (95%). Leziunile Multiminicore au fost observate atât la tipurile de fibre de tip 1, cât și la tipurile de fibre de tip 2. Nu au fost identificate nuclee centrale. Analiza genetică detectat compus heterozigozitate pentru 2 mutații missense în RYR1 gene (180901.0023 și 180901.,0024) care s-a separat de fenotipul bolii. Doar 2 din cei 17 pacienți au avut implicare musculară clinică. GUI și colab. (2004) a subliniat că fenotipul din această familie a fost izbitor de diferit de orice fenotip raportat, demonstrând o legătură semnificativă între MHS și miopatia multiminicore. Sambuughin și colab. (2009) a constatat că 3 din 6 bărbați afro-americani cu rabdomioliză exercțională au avut mutații presupuse în gena RYR1., Rabdomioliza exercițională a fost definită ca necroză musculară acută cu mialgii, mușchi umflat, creatinkinază serică crescută și mioglobinurie după exerciții fizice intense. Toți cei 6 pacienți au fost diagnosticați cu MHS după testul de contracție a cofeinei și halotanului la biopsia mușchilor scheletici. Doar 1 dintre pacienți a avut un episod Clinic de hipertermie malignă în timpul anesteziei, dar el nu a purtat o mutație patogenă RYR1. Rezultatele au sugerat că poate exista o relație între rabdomioliza exercițională și MHS și Sambughin și colab., (2009) a sugerat că unii pacienți cu rabdomioliză exertională inexplicabilă pot avea o mutație în gena RYR1.

sindromul Regelui

Regele și colab. (1972) a raportat un grup de pacienți cu miopatie și hiperpirexie malignă care au avut, de asemenea, anomalii fizice, inclusiv statură scurtă, criptorhidism, pectus carinatum, lordoză lombară, cifoză toracică și facies neobișnuite. Ei au remarcat că această formă de MH, numit sindromul King, a fost probabil să vină în atenție în timpul intervenției chirurgicale corective., King și Denborough (1973) au descris 4 băieți independenți cu o miopatie lent progresivă, precum și ptoză, statură scurtă, urechi joase, hipoplazie malară, deformări scheletice și criptorhidism. Toate au fost identificate în urma episoadelor de hipertermie malignă în care 3 dintre băieți au murit. Inteligența a fost normală în toate cele 4.,

Isaacs și Barlow (1973) a raportat o familie cu o ereditate dominantă maligne hiperpirexie și trăsături dismorfice care a inclus scolioza, ptoza, strabism, dislocare de umeri și genunchi, pes cavus, pectus deformare, IQ sub medie, și valori crescute ale creatinkinazei. Pinsky (1972) și Kaplan și colab. (1977) a remarcat că trăsăturile dismorfice ale persoanelor cu sindrom King și hiperpirexie malignă seamănă cu cele observate în sindromul Noonan (163950)., McPherson și Taylor (1981) au raportat un caz de sindrom King la o fată și au observat că toate cazurile anterioare au fost la bărbați. Saul și colab. (1984) a raportat o femeie afectată. Steenson și Torkelson (1987) au raportat un caz de sindrom King în care nu exista pectus carinatum sau criptorhidism; pacientul avea retard mintal.

Isaacs și Badenhorst (1992) a descris ceea ce au mentionat ca Rege-Denborough sindromul într-un bărbat alb adolescent care de la naștere a fost remarcat pentru a fi low-set urechi, arcuită palatului, au coborat testiculele, și bilaterale pes cavus., Se pare că pacientul a avut febră mare inexplicabilă în perioada postoperatorie imediată după intervenția chirurgicală pentru testiculele nedescoperite și pes cavus. În timpul amigdalectomiei la vârsta de 14 ani, pacientul a avut o criză hipertermică. Examenul fizic la acel moment arătat pectus deformare, kyphoscliosis, downslanting fisuri palpebrale, lung, buza superioara, nas proeminent, și a scăzut IQ-ul. Creatinkinaza serică a fost crescută, iar biopsia musculară a arătat o variație a dimensiunii fibrelor și a unor fibre de regenerare și regenerare. Studiile privind tensiunea musculară au confirmat sensibilitatea crescută la hipertermie malignă., Mama pacientului a avut, de asemenea, creatinkinază serică crescută, picioare arcuite înalte și un test pozitiv al tensiunii musculare.

Chitayat și colab. (1992) a descris un caz izolat la un băiat de 9 ani care a avut, pe lângă caracteristicile obișnuite ale sindromului King, dilatarea ventriculelor cardiace, aortei și arterei pulmonare. Deși se credea că are o miopatie congenitală și a avut o creștere tranzitorie a nivelului de creatin kinază în timpul anesteziei, hipertermia malignă nu a apărut. Chitayat și colab., (1992) a concluzionat că manifestările sindromului King pot rezulta din diferite miopatii congenitale și că în toate cazurile există probabil un risc crescut de hipertermie malignă.

Graham și colab. (1998) au examinat cazuri de 14 raportate anterior pacienți și a descris un pacient nou, o 7 ani, cu Regele și sindromul unic constatările de eventratie a diafragmei, legați măduva spinării, și severă mic de tip 2 fibrele musculare scheletice., Ei au sugerat că sindromul King reprezintă un fenotip care este comun pentru mai multe miopatii congenitale progresive lent. Graham și colab. (1998) a comentat că, deși există o suprapunere considerabilă cu sindromul Noonan, nici un Rege sindromul pacientul a fost raportat cu Noonan combinație de hipertelorism, epicanthic falduri, limfedem, diateza sângerare, și caracteristic defecte cardiace.

D ‘ Arcy și colab. (2008) a raportat o femeie de 27 de ani cu sindrom King-Denborough și susceptibilitate la hipertermie malignă., S-a născut la termen după o sarcină complicată de scăderea mișcărilor fetale și prezentarea pelviană. La naștere, s-a observat că are hipotonie, ptoză, palat arcuit înalt, filtru proeminent și scafocefalie. Tatăl și bunicul patern au avut ptoză congenitală, dar nu există alte semne de boală neuromusculară. Ea a suferit o intervenție chirurgicală pentru ptoză la vârsta de 2 și 9 ani fără complicații. Slăbiciunea facială și proximală a membrelor a devenit mai evidentă odată cu vârsta, iar ea a dezvoltat cifoscolioză, facies miopatic cu midface plat, columelă proeminentă și gât webbed., Un EMG a fost miopatic și creatin kinaza serică a fost crescută. La vârsta de 15 ani, ea a dezvoltat hipertermie în timpul intervenției chirurgicale pentru repararea scoliozei, iar testele musculare ulterioare au confirmat susceptibilitatea la hipertermie malignă. Analiza genetică a identificat un heterozigot mutatia in RYR1 gene (K33E; 180901.0038), indicând faptul că RYR1 mutațiile reprezintă proporția de pacienți cu acest sindrom.,

Kalow (1970) a raportat un intens afectate de înrudire prezintă ereditate autozomal dominantă maligne hiperpirexie și menționate la 11 alte cazuri familiale apariție. El a menționat că rigiditatea musculară este o caracteristică a sindromului. McPherson și Taylor (1982) au raportat 12 familii din Wisconsin care segregau MHS, dintre care unele au fost afectate pe scară largă într-un model pedigree dominant.

Ellis și colab. (1978) și Nelson și Flewellen (1983) au concluzionat că hipertermia malignă prezintă moștenire multifactorială., Denborough (1977) a dezvoltat un test de contractură in vitro (IVCT) pentru hiperpirexie malignă utilizând un segment mic de mușchi scheletic de la pacienți. Cofeina, halotanul, succinilcolina și creșterea potasiului au indus contracții exagerate. Un dilantin cum ar fi de droguri inhibat halotan răspuns și bazale twitch in vitro, și, probabil, ar putea avea profilactice valoare in vivo. Denborough (1977) a remarcat că CPK ridicat și pierderea musculară au fost utile în identificarea persoanelor afectate subclinice.,

Minge și Johnson (1993) a sugerat că doar aproximativ 50% din familiile cu hipertermie malignă au o mutație a musculaturii scheletice RYR1 gene pe 19q13.1-q13.2. Astfel, testarea presimptomatică bazată pe markeri ADN poate fi oferită doar unui număr limitat de familii în care legătura cu markerii din acea regiune a fost clar demonstrată. Hogan (1997) a subliniat că normotermia nu exclude diagnosticul de hipertermie malignă. Hipertermia poate fi un semn târziu, ca în probandul descris de Monnier et al. (1997). Anetseder și colab., (2002) a propus un test minim invaziv pentru susceptibilitatea la hipertermie malignă ca înlocuitor al testului de contracție, care necesită o probă de biopsie musculară deschisă. Ei au postulat că injectarea intramusculară a cofeinei crește presiunea locală a dioxidului de carbon la persoanele sensibile la hipertermie, dar nu la cei care nu sunt sensibili sau la persoanele sănătoase., Ei au măsurat presiunea dioxidului de carbon în mușchiul rectus femoris în timpul stimulării locale cu injecții cu cafeină la 12 pacienți susceptibili la hipertermie malignă, la 8 indivizi nesusceptibili și la 7 controale sănătoase. O separare curată a fost observată în valorile presiunii dioxidului de carbon între indivizii sensibili și cei nesusceptibili.

Monnier și colab. (2005) a raportat rezultatele studiilor de corelație efectuate cu date moleculare, farmacologice, histologice și funcționale obținute de la 129 de familii MHS confirmate de IVCT și 46 de familii potențiale MHS., Analiza moleculară extinsă a identificat o variantă în 60% din familiile MHS cu teste IVCT pozitive. Folosind analiza funcțională, Monnier și colab. (2005) a atribuit un rol cauzal pentru 7 mutații RYR1 pe care le-au propus să le adauge la panoul mutațiilor MHS utilizate pentru testarea genetică. Testarea IVCT la 196 de pacienți MHS confirmați genetic a dus la o sensibilitate de 99,5%. Diagnosticul IVCT-pozitiv / mutație-negativ a fost stabilit la 3,1% din 160 de pacienți testați care nu au purtat mutația familială, deși autorii au sugerat posibilitatea unei a doua trăsături MHS în astfel de familii.,

managementul clinic

Nelson și Flewellen (1983) au remarcat că dantrolenul sodic este principalul agent terapeutic specific pentru hipertermia malignă. „Dantrium” poate fi administrat intravenos. Administrarea orală a dantrolenului a fost aprobată de FDA pentru administrarea orală profilactică înainte de operație., Dantrolenul este utilizat pentru spasticitatea cronică, iar eficacitatea sa în hipertermia malignă pare să fie legată de acțiunea sa asupra mușchiului scheletic, unde asociază cuplarea excitație-contracție, probabil prin interferarea cu eliberarea de Ca(2+) din reticulul sarcoplasmic.

caracteristici biochimice

Schmitt și colab. (1974) a raportat o familie în care 2 copii au murit din cauza hiperpirexiei maligne. Biopsia musculară scheletică de la Tatăl și fratele propositi a arătat o scădere a adenilat kinazei musculare (AK2; 103020). Schmitt și colab., (1974) a sugerat că hiperpirexia malignă se poate dezvolta la pacienții cu scăderea AK2 din cauza incapacității de regenerare a ATP. La 3 supraviețuitori ai hipertermiei maligne și la 5 rude ale supraviețuitorilor care au prezentat un test pozitiv de contracție a cofeinei, Cerri et al. (1981) nu a găsit nici o deficiență de adenilat ciclază musculară. În schimb, Willner și colab. (1981) a constatat că activitatea adenilat ciclazei și conținutul AMP ciclic a fost anormal de mare în mușchiul scheletic al pacienților cu hipertermie malignă., Ei au sugerat că modificarea secundară a fosforilării proteinelor ar putea explica anomaliile observate ale activării fosforilazei și ale funcției reticulului sarcoplasmic în tulburare.

observând că MHS la porc (Vezi modelul ANIMAL) este legat de izomeraza fosfat de glucoză (GPI; 172400) care aparține unui grup de legătură conservat la vertebrate, McCarthy și colab. (1989, 1990) a investigat cromozomul uman 19, care poartă gena GPI, în mai multe familii cu MHS. Ei au descoperit că MHS este strâns legată de CYP2A (122720) (lod maximă de 5.,65 at theta = 0) și este flancat de APOC2 (608083) și markerul ADN S9. Autorii au concluzionat că atât MHS umane, cât și porcine se datorează mutațiilor genelor omoloage.

MacLennan și colab. (1990) a raportat legătura mai multor familii MHS cu markerii cromozomului 19, inclusiv markerii din gena RYR1 (scor lod de 4,20) la o distanță de legătură de 0,0 cM. Autorii au concluzionat că defectul de bază al MHS rezidă în gena RYR1. Observând că gena RYR1 mapează la cromozomul 19Q, care este sintenică genei candidate pentru hipertermie malignă pe cromozomul 6 porcin, MacKenzie și colab., (1990) a sugerat, de asemenea, că gena RYR1 poate fi cauza MHS umane. în 3 familii fără legătură cu MHS, Levitt și colab. (1991) a exclus legătura dintre fenotipul MHS și loci pe 19q13.1, indicând eterogenitatea genetică. Fagerlund și colab. (1992) a studiat 8 familii suedeze de MH cu privire la un RFLP BanI al genei RYR1 (numit de ei CRC pentru canalul de eliberare a calciului din reticulul sarcoplasmic)., Trei familii au fost informative pentru legătura genetică și 2 de le-a arătat recombinants, indicând faptul că mutația în acele familii nu a fost în RYR1 gene. Deufel și colab. (1992) și Iles și colab. (1992) a exclus legătura strânsă cu RYR1 în 2 familii MHS bavareze cu MHS și, respectiv, în 2 familii MHS suplimentare. Lucrarea lui Levitt și colab. (1992) a sugerat că cel puțin 3 loci separați sunt responsabili pentru susceptibilitatea la hipertermie malignă. deoarece în unele pedigree datele fenotipice și genotipice sunt discordante, Robinson și colab., (2000) a sugerat că susceptibilitatea la hipertermie malignă depinde de efectele mai multor gene. Folosind transmisie dezechilibru testați într-un studiu de 130 MH familii nucleare, au apreciat implicarea a 8 hipertermie malignă candidat loci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), dz de tip 1 (160900), și distrofinei (300377). Autorii au concluzionat că rezultatele au indicat variația mai multor gene ca influențând susceptibilitatea MH în familiile individuale. Folosind date de stratificare a familiei, Robinson și colab., (2003) a confirmat un rol în susceptibilitatea MH pentru loci pe cromozomii 5 și 7 în familiile legate de RYR1, influența cromozomilor 1 și 3 fiind mai puțin clară. în mai multe rase porcine care au prezentat moștenirea hipertermiei maligne, Otsu și colab. (1991) și Fujii și colab. (1991) a identificat o mutație A615r în gena Ryr1. În 1 din 35 de familii canadiene cu hipertermie malignă, Gillard și colab. (1991) a identificat heterozigozitatea pentru aceeași mutație, care este A614R (180901.0001) la om.

Monnier și colab., (2005) a identificat 11 variante noi în gena RYR1 la membrii afectați ai familiilor cu MHS1. Cele mai multe mutații grupate în domeniile MH1 și MH2 ale genei RYR1. la un pacient cu sindromul King-Denborough, D ‘ Arcy și colab. (2008) a identificat o mutație heterozigotă în gena RYR1 (180902.0038). Nelson și Flewellen (1983) au citat o frecvență a hipertermiei maligne de 1 din 15.000 administrări anestezice la copii și de 1 din 50.000 până la 100.000 la adulți., incidența internațională a hipertermiei maligne a fost declarată de Hogan (1997) ca fiind 1 din 50.000 de anestezice. Copiii prezintă un risc special, cu aproximativ 1 din 5.000 până la 10.000 de anestezice pediatrice care utilizează medicamente declanșatoare complicate de hipertermie malignă. O incidență mai mare este întâlnită în populațiile definite geografic, cum ar fi locuitorii din Nord-central Wisconsin, locuitorii aborigeni din Carolina de Nord, locuitorii văii din anumite părți ale Austriei și descendenții coloniștilor din Quebec.,

Ohnishi și Ohnishi (1994) editate de o cuprinzătoare multiauthored tratat de hipertermie malignă. Istoria Asociației hipertermiei maligne din Statele Unite și a Asociației Britanice de hipertermie malignă a fost relatată în capitole separate.,hipertermia malignă care apare pe baza unui defect genetic la porcii Landrace nu este numai identică clinic cu sindromul uman, ci și identică în multe dintre caracteristicile biochimice (Britt și Kalow, 1970). Smith și Bampton (1977) au concluzionat că sindromul hipertermiei maligne este autosomal recesiv la porci. Foster și colab., (1989) au arătat că reticulului sarcoplasmic din mușchi de porc cu susceptibilitatea la hiperpirexie maligna a fost deficit de inozitol 1,4,5-trifosfat fosfataza, care duce la mare concentrațiile intracelulare de inozitol 1,4,5-trifosfat fosfatazei și ionii de calciu. Halotan inhibă enzima și a crescut în continuare myoplasmic inozitol 1,4,5-trifosfat de calciu și concentrația de ioni, care a produs caracteristici clinice de hiperpirexie maligna.