Mutații: opriți prostiile!

mutația genetică este un risc major pentru celulele vii. Deteriorarea directă a ADN-ului sau a erorilor în procesele care generează ARN mesager (ARNm) din șablonul ADN poate introduce mutații, cu consecințe potențial dăunătoare. Mutațiile „prostii” sunt deosebit de problematice: sunt asociate cu multe boli moștenite genetic, cum ar fi tulburarea de sânge β-talasemie și sunt frecvente în cancer (Bhuvanagiri et al., 2010)., Pentru a reduce impactul acestor mutații, celulele eucariote au evoluat metode cunoscute sub numele de dezintegrare mediată de prostii (sau NMD pe scurt) pentru a distruge moleculele de ARNm mutante. Acum, în eLife, Ligang Wu și colegii de la institutele de științe Biologice din Shanghai-inclusiv Ya Zhao ca primul autor-raportează un nou mecanism de dezintegrare mediată de prostii, care este condus de micro ARN, o familie importantă de molecule de reglementare (Zhao et al., 2014).,expresia genelor implică transcripția, în care ARNm este copiat dintr-un șablon ADN, urmată de traducere, în care o mașină moleculară numită ribozom interpretează secvența unui ARNm pentru a face proteina pe care o codifică. Semnalele din ARNm numite codoni stop spun ribozomului când să oprească traducerea ARNm (figura 1a). Mutațiile nonsens introduc un codon de oprire „în amonte” al semnalului corect, astfel încât traducerea să fie oprită devreme și să se facă o proteină trunchiată., Trunchiurile pot interfera cu funcția normală a proteinelor în diferite moduri: dacă se pierde o regiune de reglementare, proteina poate fi supra-activă; proteinele nefuncționale scurtate pot înlocui, de asemenea, versiuni funcționale ale aceleiași proteine din complexe multi-proteice.

Figura 1

diagramă Schematică arată exonului intersecția complexe (EJC) și microarn-bazate pe mecanisme de prostii mediate de degradare (NMD).,

(A) într-o moleculă normală de ARNm (dreptunghi albastru și violet), ribozomul (ovale maro) scanează de-a lungul regiunii de codificare (violet) și traduce o proteină (linie maro); acest proces se oprește atunci când ribozomul întâlnește un codon stop (semn stop). ARNm după codonul stop se numește regiunea netradusă 3′ (3 ‘ UTR, albastru) și nu codifică o proteină. (B) În EJC-prostii mediate de degradare, dacă o mutație nonsens este situat la mai mult de 50 de nucleotide în amonte de un exon intersecția complexe (EJC; cercuri verzi), acest lucru este recunoscut ca fiind aberante și arnm este degradat. (C) Zhao și colab., au descoperit o nouă metodă de dezintegrare mediată de prostii care depinde de acțiunile de reglementare ale moleculelor microRNA. Regiunea de codificare în aval de o mutație nonsens se comportă ca 3 ‘ UTR. Dacă în această regiune este prezent un situs de legare microRNA, microRNA se leagă de acesta, ceea ce inhibă traducerea și duce la degradarea moleculei de ARNm.,

Cel mai bun înțeles metoda de prostii mediate de decădere se bazează pe un proces cunoscut sub numele de despicare, care elimină segmentele de un arnm cum este construit și bastoane celelalte părți—numite exoni—împreună pentru a face arnm matur. În cazul în care doi exoni sunt uniți, celulele depun proteine care formează un complex de joncțiune exon (EJC) pe molecula ARNm. Când acest ARNm matur este tradus, ribozomul măsoară distanța dintre EJC și codonul stop., Dacă o EJC este găsit mai mult de 50 de nucleotide după (sau „în aval” de) un codon stop, celula recunoaște acest drept aberante și distruge arnm (Popp și Maquat, 2013; Figura 1B).

regiunea ARNm în aval de codonul stop este cunoscută sub numele de regiunea 3 ‘netradusă (3’ UTR). Deși această regiune nu codifică nicio proteină, este importantă pentru reglarea activității moleculei ARNm. Microarn-urile sunt scurte non-codare molecule de ARN (de exemplu, ele nu codifică pentru proteine) care se leagă la 3’UTR site-uri într-o secvență specifică de moda., Legarea de microarn poate inhiba traducere, și să încurajeze degradare, de o molecula de arnm, și este foarte important pentru a controla cum și când genele sunt exprimate în eucariote (Fabian și Sonenberg, 2012).Zhao și colab. motivat că, dacă un ARNm conține o mutație nonsens, regiunea de codificare în aval de mutație va fi în esență transformată într-un 3 ‘ UTR (Zhao et al., 2014). Acest 3 ‘ UTR extins ar putea conține situsuri de legare pentru micro ARN, care s-ar lega și regla molecula ARN mesager. Zhao și colab., a folosit o serie de experimente elegante pentru a confirma această ipoteză și, în acest sens, a identificat o nouă metodă de dezintegrare mediată de prostii care este direcționată de microARN (figura 1C). În primul rând, Zhao și colab. a introdus un situs de legare microRNA în regiunea de codificare a unui ARNm. Acest lucru nu a avut niciun efect asupra ARNm, confirmând opinia predominantă că reglementarea microRNA nu are loc eficient în regiunile de codificare (Gu et al., 2009). Cu toate acestea, atunci când Zhao și colab. a introdus un codon nonsens, astfel încât microarn-ul a fost acum situat în 3’UTR, microarn-ar putea lega la ea, pe care a indus-arnm degradare (Zhao et al., 2014).,Zhao și colab. a continuat să arate că microARN-urile influențează, de asemenea, decăderea mediată de prostii în MRN-urile care apar în mod natural. Acestea s-au concentrat pe APC, o genă supresoare tumorală despre care se constată adesea că conține mutații nonsens în tumorile cancerului colorectal. Gena APC a fost o alegere deosebit de bună pentru acest studiu, deoarece majoritatea mutațiilor sale nonsens apar într-un hotspot din ultimul exon, astfel încât acestea nu sunt recunoscute prin metoda complexă a joncțiunii exonului de degradare mediată de prostii (Miyoshi et al., 1992). Cu toate acestea, Zhao și colab., s-a constatat că mutațiile nonsens din această regiune expun situsurile de legare microRNA în cadrul 3 ‘ UTR nou format, ceea ce duce la degradarea ARNm copiată din gena APC. În cele din urmă, Zhao și colab. folosit gene reporter pe baza cancer de san asociate cu gene supresoare tumorale BRCA1, care este sensibil la EJC formă de prostii mediate de degradare, pentru a arăta că exonul intersecție complexă și microarn mecanisme de prostii mediate de degradare ambele pot lucra pe același arnm (Zhao et al., 2014).

constatările lui Zhao și colab., dezvăluie o nouă funcție intrigantă pentru micro ARN – uri și un nou mecanism de dezintegrare mediată de prostii. De asemenea, ridică câteva întrebări importante. Care este contribuția relativă a decăderii mediate de nonsens – EJC și microRNA în celule? Spre deosebire de decăderea mediată de nonsens EJC, reglementarea microRNA tinde să fie destul de slabă (Leung and Sharp, 2010). Cu toate acestea, mai multe site-uri microRNA funcționează cooperativ, astfel încât nivelul degradării mediate de microRNA nonsens este probabil să fie puternic influențat de numărul și identitatea siturilor microRNA dezvăluite de o mutație nonsens., În plus, expresia microRNA este foarte reglementată în timpul dezvoltării și în anumite țesuturi, precum și în cancere, sugerând că degradarea mediată de nonsens mediată de microRNA este, de asemenea, probabil să fie strict reglementată.au fost descoperite și alte metode de dezintegrare mediată de prostii independente de EJC (Metze et al., 2013), deci cum interacționează metoda microRNA cu aceste mecanisme alternative? Prin reglarea proteinelor implicate în dezintegrarea mediată de nonsens complex de joncțiune exon, micro ARN-urile pot influența modul în care decăderea se desfășoară (Bruno et al., 2011)., În plus, un nou studiu a arătat că microarn obligatoriu poate crea o țintă potrivită pentru EJC prostii mediate de degradare prin schimbarea modului ribozomului citește un anumit molecula de arnm (CCR5, care codifică o proteină folosită de mai multe forme de HIV să invadeze celulele; Belew et al., 2014). În general, se pare că complexitatea modului în care celula se ocupă de mutațiile nonsens și de modul în care sunt implicate micro ARN-urile abia începe să fie dezvăluită.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *