Acest capitol răspunsuri părți din Secțiunea B(v) din 2017 CICM Primar Programa, care așteaptă de la candidat la examenul de la „descrie conceptele de efect-ului și sensibile la context, o jumătate de timp”. Deși efectul site-ului și timpul de înjumătățire sensibil la context nu au apărut niciodată în examene în trecut, conceptul de timp de înjumătățire a fost interogat în întrebarea 11 din a doua lucrare a 2012, care a întrebat despre „factorii farmacocinetici care afectează timpul de înjumătățire al medicamentului.”Această întrebare foarte specifică este răspunsă în lista de la sfârșitul acestui capitol., Pentru majoritatea situațiilor, o definiție simplă a timpului de înjumătățire va fi suficientă.

pe scurt:

• timpul de înjumătățire (t½) este timpul necesar pentru a reduce concentrația unui medicament la jumătate.
• formula pentru half-life este (t½ = 0.693 × Vd /CL)
• Volumul de distribuție (Vd) și clearance-ul (CL) sunt necesare pentru a calcula această variabilă.
• 0.,693 este logaritmul lui 2 și reprezintă rata exponențială de eliminare (presupunând că eliminarea este prin cinetica primului ordin)
• timpul de înjumătățire este crescut cu o creștere a volumului de distribuție și crescut cu o scădere a ratei de clearance.
• în unele stări de boală (de ex. insuficiență renală cu edem) volumul de distribuție crește, dar clearance-ul scade, rezultând un timp de înjumătățire nemodificat (astfel, este o măsură slabă a clearance-ului medicamentului în monoterapie).
• este nevoie de aproximativ 5 timpi de înjumătățire pentru ca un medicament să fie eliminat aproximativ 97%. (50%, apoi 75%, apoi 87,5%, apoi 93,75%, apoi 96,875%).,
• dublarea dozei unui medicament va crește, de obicei, durata acțiunii sale cu un timp de înjumătățire (deoarece clearance-ul său este o funcție logaritmică)
• pentru medicamentele eliminate prin cinetică de prim ordin, timpul de înjumătățire este constant indiferent de concentrație. Cu cinetica de ordin zero, termenul devine lipsit de sens și se referă în schimb la o doză sau o concentrație eliminată în timp.

colegiul oficial farmacologie text (Birkett et al, Farmacocinetica Ușor de Făcut – 2009) are un capitol întreg dedicat half-life (Capitolul 3, p.30-38)., Acest lucru este cu siguranță suficient pentru a trece examenul. Pentru o alternativă, s-ar putea dori să citiți articolul lui David Greenblatt din 1985. Acest articol discută limitările acestui concept atunci când sunt aplicate situațiilor din viața reală.

Definiție de half-life

colegiul în jumătatea lor-alineatul răspunsul la Întrebarea 11 din cea de-a doua lucrare din 2012 a oferit următoarea definiție:

timp de înjumătățire (t½) este timpul necesar pentru a schimba cantitatea unui medicament în organism de o jumătate timpul de eliminare.,

Acest lucru este foarte similar cu aproape orice altă definiție s-ar putea afla acolo. Timpul de înjumătățire capitolul oficial facultate farmacologie text începe cu următoarea definiție:

de înjumătățire este timpul să ia pentru cantitatea de medicament din organism (sau concentrația plasmatică) să scadă la jumătate.,

Această definiție este, fără îndoială, cea mai bună pentru a atrage atenția spre faptul că plasma este cel mai convenabil eșantion de droguri compartiment și, prin urmare, orice discuție de o jumătate de viață și de eliminare trebuie să fie conștient de ceea ce lichid sau substrat de droguri de înjumătățire în, sau este eliminat din.,dacă medicamentul este eliminat prin cinetica de prim ordin, se poate trasa concentrația pe o scară liniară în timp și se obține o curbă de concentrație/timp familiară, cu înjumătățirea previzibilă a concentrației cu fiecare interval de timp care trece. Acest lucru nu funcționează dacă eliminarea medicamentului are loc la o rată constantă care este independentă de concentrare.,astfel, în cinetica de ordin zero a eliminării, conceptul de timp de înjumătățire devine lipsit de sens, deoarece concentrația medicamentului nu scade la jumătate cu fiecare interval de timp previzibil. În schimb, vorbim despre doza de medicament eliminată în timp. Un bun exemplu este alcoolul în care s-ar putea discuta despre numărul de băuturi standard eliminate pe oră.,

timpul de înjumătățire depinde de rata de eliminare

după administrarea unui medicament eliminat prin cinetică de prim ordin, vă așteptați ca concentrația acestuia să scadă în funcție de un fel de constantă a ratei de eliminare, care este de obicei exprimată ca o fracție curățată pe unitate de timp (de ex. 0, 1 / oră este o constantă a ratei de eliminare care reprezintă eliminarea a 10% din medicament la fiecare oră). Atunci când este reprezentat pe o scară semi-logaritmică, curba concentrației/timpului medicamentului devine, prin urmare, liniară (reflectând faptul că concentrația se reduce la o rată liniară previzibilă).,

Cu acest liniare predictibilitate, puteți folosi următoarea ecuație pentru a estima concentrația (C) de droguri la un moment dat (t)

Half-life este reciproca funcție de constanta vitezei de eliminare. Constanta ratei de eliminare poate fi exprimată și ca funcție a timpului de înjumătățire. Când concentrația inițială a scăzut la jumătate (adică când Ct = 0.,5 × C0, ) constanta vitezei de eliminare poate fi exprimată în felul următor:

logaritmul natural al 2 apare aici pentru că suntem calcul de înjumătățire, adică ceva este obtinerea împărțit la 2. Dacă, din orice motiv, am fi interesați de o variabilă ciudată, cum ar fi viața a zecea, am ajunge să folosim logaritmul natural al lui 10 (care este 2.303), iar ecuația ar arăta .,

Half-life este dependentă de volumul de distribuție

Eliminare pentru cele mai multe substanțe este o chestiune de a avea unele volumului plasmatic trece printr-o potrivit organe de filtrare care loial elimină medicamentul de circulație și o aruncă într-un efluent (fie că este vorba de urină, bilă, dializat sau de gaz expirat)., Evident, acest proces va fi cel puțin oarecum dependent de cât de mult medicament este disponibil în volumul plasmatic; dacă cea mai mare parte a medicamentului dvs. se află în compartimentul de țesut legat de proteine, va exista puțin din acesta circulând în plasmă și, prin urmare, rata de clearance va fi mai lentă. Acest lucru sună foarte familiar. Acest concept este volumul de distribuție.Ergo, volumul de distribuție influențează Constanta ratei de eliminare:

astfel, timpul de înjumătățire depinde atât de rata de eliminare, cât și de volumul de distribuție., Relația dintre toate aceste variabile pot fi exprimate în felul următor:

Aceasta este familiar ecuația care descrie calculul de half-life. Din aceasta rezultă că patologiile care modifică volumul de distribuție se pot opune efectului patologiilor care modifică eliminarea., În insuficiența renală, supraîncărcarea cu lichide are ca rezultat un volum de distribuție crescut și, deși rata de clearance a scăzut, nu pare să conteze, deoarece oricum este disponibil mai puțin medicament pentru clearance; astfel, timpul de înjumătățire ar putea rămâne același, chiar dacă nu există doi nefroni care să se frece împreună.

sensul timpului de înjumătățire

care, s-ar putea întreba, este punctul acestei variabile? Persoanele needucate tind să confunde timpul de înjumătățire pentru rata de clearance-ul, dar relația sa cu Vd face un surogat săraci pentru clearance-ul. Are acest concept vreo valoare noptieră?

Ei bine., Cu condiția ca concentrația plasmatică a medicamentului să aibă vreo legătură cu efectul său fiziologic, timpul de înjumătățire vă va oferi o idee despre cât de mult efect de medicament să vă așteptați la un anumit interval de timp după dozare. Acest lucru are, evident, o anumită relevanță clinică, în măsura în care este important ca medicii să aibă o idee despre momentul în care se poate aștepta ca efectele medicamentelor lor să se estompeze. De la half-life, se poate estima, de asemenea, cât de des unul trebuie să dea un medicament pentru a menține un nivel rezonabil stabil de efect de droguri.,timpul de înjumătățire și cinetica bolusului

timpul de înjumătățire este o expresie a eliminării, o funcție exponențială. Dacă ar fi liniar (adică în cinetică de ordin zero), dublarea dozei administrate ar duce la dublarea duratei de acțiune (presupunând că concentrația și activitatea medicamentului sunt legate într-o relație liniară). Cu toate acestea, dacă eliminarea are loc într-un mod convențional de prim ordin, dublarea dozei va duce la o creștere a duratei de acțiune cu aproximativ un timp de înjumătățire.,acest lucru înseamnă practic că creșterea dozei de bolus este o modalitate inutilă de a obține o perioadă mai lungă de activitate a medicamentului dorit. Consideră că dacă unul a vrut pentru a crește durata de acțiune de două jumătăți de viață, ar trebui să se încarce cu un catastrofal nebun „octuple” doza care – în contextul (să zicem) de droguri de agrement – ar ajunge bine în țară bat.,

Half-life și susținută de dozare cinetica

Dacă suntem de acord că un factor-de-opt supradozaj nu este un mod eficient de a atinge un seif susținut de droguri efect, unul natural decide asupra repeta regulat de dozare pentru a realiza o concentrație stabilă. Să luăm în considerare o situație în care efectul de vârf al unei singure doze este, de asemenea, efectul susținut dorit. Dacă se continuă administrarea aceleiași doze la intervale de timp de înjumătățire, concentrația medicamentului la sfârșitul fiecărei doze va crește. Cu toate acestea, deoarece eliminarea este dependentă de concentrație, rata de eliminare va crește și ea., Astfel, concentrația medicamentului va crește cu jumătăți: mai întâi la 50%, apoi la 75%, apoi la 87,5% și așa mai departe. Acesta este, de fapt, opusul complet al eliminării (unde concentrația medicamentului scade la jumătate).

în cele din Urmă, medicamentul va ajunge destul de aproape de starea de echilibru dupa aproximativ 5 înjumătățire. Acest lucru are relevanță pentru medicamentele cu timpi de înjumătățire extrem de lungi și toxicitate semnificativă. Trebuie administrate doze mai mici (mai mici decât cele necesare pentru a atinge 100% din efectul dorit cu o singură doză), multe doze pe durata unui singur timp de înjumătățire., Birkett (2009) oferă cloroquina ca exemplu, unde medicamentul trebuie început cu cinci săptămâni înainte de a călători într-o zonă „malară” pentru a fi eficient până când coborâți din avion. Aplicațiile practice ale acestor concepte sunt discutate în capitolul privind doza de întreținere și doza de încărcare.

limitări ale timpului de înjumătățire ca concept util din punct de vedere clinic

conceptul de timp de înjumătățire are limitări în ceea ce privește utilitatea noptieră a intensivistului pragmatic., Dacă efectul medicamentului are doar o relație minimă cu concentrația plasmatică, timpul de înjumătățire devine doar marginal important. Un exemplu excelent în acest sens este relația dintre dozarea aminoglicozidelor și efectul antibiotic împotriva urosepsiei și timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului. Gentamicina are un efect excelent post-antibiotic și va continua să exercite acest efect mult timp după ce concentrația plasmatică a trăit pe jumătate până la fracțiuni minute din doza administrată.timpul de înjumătățire (în forma sa convențională) are, de asemenea, limitarea de a fi incorect centrat pe plasmă., Din nou, folosind gentamicină și urosepsis ca exemplu, timpul de înjumătățire plasmatică are relevanță pentru toxicitatea sistemică, dar probabil va avea o relevanță redusă pentru „puterea de ucidere” a antibioticului împotriva bug-urilor din urină, unde acest medicament excretat renal va fi rapid concentrat la niveluri masive (poate mai multe ordine de mărime peste MIC).timpul de înjumătățire se referă de obicei la timpul de înjumătățire prin eliminare, care este timpul de înjumătățire derivat în timpul fazei terminale de eliminare a distribuției unui medicament. Acest lucru nu are sens pentru medicamentele distribuite pe scară largă și rapidă., De exemplu, distribuția rapidă a thiopentone în partiție fat rezultate rapid compensat de efectul clinic, dar timpul de înjumătățire prin eliminare nu va da impresia asta, ca este prelungit de distribuție lentă a medicamentului înapoi de tesut gras. Într-o anumită măsură, acest lucru poate fi ameliorat prin discutarea timpului de înjumătățire în ceea ce privește exponentul de interes, adică separarea timpului de înjumătățire într-un timp de înjumătățire de distribuție și un timp de înjumătățire de eliminare.,

Half-life în multicompartment modele

Un multicompartment model produce o polyexponential curba de concentrare de-a lungul timpului, cu mai multe puteri care descriu diferite faze de droguri de distribuție și eliminare. Prin convenție exponentul de distribuție se numește „α”, iar exponentul de eliminare se numește”β”.

Din aceasta, este clar că timpul de înjumătățire α și timpul de înjumătățire β vor fi substanțial diferite. Acest lucru are o relevanță substanțială pentru cinetica infuziilor de droguri, în special pentru timpul lor de jumătate sensibil la context., Cu cât perfuzia este mai aproape de concentrația la starea de echilibru, cu atât timpul de înjumătățire plasmatică β este mai apropiat de timpul de înjumătățire plasmatică sensibil la context.,e a doua lucrare din 2012, următorii factori influențează timpul de înjumătățire a medicamentelor:

• Volumul de distribuție, care este la rândul său influențată de:
  • Proprietăți de droguri, inclusiv molecula de dimensiune, taxa, pKa, legarea de proteine, țesut obligatorii și lipide-apă coeficientul de partiție
  • Proprietăți ale corpului pacientului lichide, inclusiv de stare a volumului, conținutul de proteine, corp lichid pH-ul și prezența de droguri care intră în competiție pentru situsurile de legare
  • Fiziopatologice membre, inclusiv vârsta, sexul, obezitatea, sarcina, și edem
  • Prezența extracorporală site-uri de distribuție, de exemplu., circuit de fluid conținut și de droguri-adsorbante componente de circuit
• Clearance-ul, care este la rândul său influențată de:
  • Susceptibilitatea de droguri pentru a biotransformare (adică clearance-ul de metabolism, de obicei hepatică)
  • Susceptibilitatea de droguri la eliminarea prin filtrare sau de difuzie (adică clearance-ul prin rinichi, plămâni etc.)
  • Active excreția de droguri (eliminarea acestuia prin transort activ mecanisme)
  • starea Funcțională a clearance-ului organe (de exemplu. ficat și rinichi)
  • livrarea de sânge către organele clearance-ului