Hemofilie a, cele mai frecvente severe moștenit de tulburări de sângerare, rezultă din mutații în gena care codifică factor de coagulare a sângelui (F)VIII. Situat în apropiere de vârful de brațul lung al cromozomului X la Xq28, umane gena FVIII se întinde 186 kb de ADN genomic și include 26 exoni., FVIII mutații genetice care duce la severe de hemofilie A, cu plasmatice de FVIII niveluri de <0.01 U mL−1, includ mutații punctiforme în exoni sau la splice site-ul intersecții în aproximativ 50% dintre pacienți, și de diferite dimensiuni deleții în aproximativ 5% din cazuri (o bază de date internațională de FVIII mutații genetice este menținută la http://europium.csc.mrc.ac.uk). Restul, aproape jumătate din cazurile de hemofilie severă A, sunt asociate cu două mutații diferite de inversiune intrachromozomală care afectează gena FVIII., Prima dintre acestea, mutația de inversiune intron 22, este un mecanism recurent comun pentru hemofilia A severă și reprezintă aproximativ 43% din cazuri . Încrucișarea dintre secvența ADN din intronul 22 al genei FVIII și secvența omoloagă duplicată 5′ aproximativ 500 kb telomerică cu gena FVIII determină întreruperea genei la intronul 22. Gena rearanjată este disfuncțională, dând naștere la hemofilie severă A.

o a doua mutație de inversiune, care afectează intronul 1 al genei FVIII , a fost raportată recent să apară frecvent la persoanele cu hemofilie severă A., Inversiunea intronului 1 a fost găsită la 10 persoane fără legătură dintr-o cohortă din Marea Britanie de 209 pacienți cu hemofilie A severă, indicând o prevalență de 4, 8% și recurența frecventă a mutației. Mecanismul patogenic asociate cu această mutație implică omoloagă între un 1041‐bp regiunea de intron 1 (int1h‐1) din gena FVIII și o extragenic copie (int1h‐2) din această regiune 5′ aproximativ 140 kb telomeric la gena FVIII., Acest mecanism de recombinare intrachromozomală omoloagă, așa cum s-a demonstrat anterior pentru inversiunea intronului 22, a fost demonstrat că perturbă gena FVIII și dă naștere la hemofilie severă A. două ARNm himerice sunt produse din cromozomi cu inversiunea intronului 1. Primul dintre aceste ARNm se află sub controlul presupus al promotorului genei FVIII și include exonul 1 al genei FVIII urmat de conținutul exonic parțial al genei VBPI. Al doilea ARNm, controlat de promotorul genei C6.1a, conține majoritatea regiunii de codificare a genei C6.1a urmată de exonii 2-26 ai genei FVIII., Bagnall și colegii conceput o reacție în lanț a polimerazei (PCR) metoda pentru a detecta intron 1 inversiune mutație în ADN-ul genomic, și a recomandat screening-ul pentru această mutație ar trebui să fie introdus în rutina de diagnostic genetic de servicii pentru pacienții cu forme severe de hemofilie A.

studiul a fost efectuat de către opt marea BRITANIE statele laboratoare din marea BRITANIE Hemofilie Centrul Medicului de Organizare (UKHCDO) Hemofilie Laborator de Genetică Rețea (Belfast, Birmingham, Cardiff, Edinburgh, Londra, Manchester, Nottingham și Sheffield)., Scopul a fost de a investiga prevalența mutației de inversiune intron 1 a genei FVIII la pacienții neafiliați (în măsura în care se știa) cu hemofilie A severă din Marea Britanie. Toate laboratoarele participante au utilizat metoda PCR descrisă anterior pentru a detecta această mutație. Într-un grup de studiu de 595 de pacienți din Marea Britanie neselectați, am constatat că inversiunea intron 1 este prezentă la 11 indivizi, sugerând o prevalență de 1.8%. Această cifră este mai mică decât cea de 4, 8% raportată anterior la hemofilicii din Marea Britanie ., Motivul pentru acest lucru este neclar, deși ar putea fi posibil ca laboratoare trimiterea pacienților pentru investigații în acest din urmă studiu a ascuns probe de la persoane fizice în care un FVIII mutație genetică au fost deja identificate, astfel ‘imbogatire’ populația de studiu pentru intron 1 inversiune mutație. În ceea ce privește dezvoltarea inhibitorilor FVIII, doar unul dintre cei 11 pacienți din grupul nostru de studiu afectați de inversarea intronului 1 a dezvoltat un inhibitor „tranzitoriu cu titru scăzut”. Aceasta sugerează că mutația de inversiune intron 1 a genei FVIII poate să nu confere un risc crescut de dezvoltare a inhibitorilor., Această posibilitate necesită investigații suplimentare. mai multe alte grupuri au investigat acum prevalența mutației de inversiune intron 1 a genei FVIII în hemofilia severă A. Lari și colab. s-au găsit mutația într-unul din 75 (1.3%) pacienți Iranieni, Salviato si colegii sai au raportat prezența sa în două din 125 (1.6%) pacienți italieni, și Habart și colab. s-au găsit șapte din 162 (4%) pacienți din Republica Cehă care urmează să fie afectați., Descoperirile noastre și cele ale altor grupuri indică faptul că mutația de inversiune intron 1 este, după inversiunea intron 22, cea mai frecventă dintre mutațiile genei FVIII care cauzează hemofilie A severă și recomandăm ca screeningul pentru această mutație să facă parte din diagnosticul genetic de rutină pentru această tulburare.