V terapia cu Glucocorticoizi

niveluri Anormale de glucocorticoizi producerea de către organism poate duce la mai multe pathophysiologies. Supraproducția de glucocorticoizi condusă de adenomul sau carcinomul adrenocortical duce la excesul de cortizol și la starea cunoscută sub numele de sindromul Cushing., În plus față de boala Cushing de origine primară în care secreția excesivă de cortizol se datorează supraproducției, un defect în controlul secreției de cortizol, cauzat de obicei de hiperplazia suprarenală bilaterală, poate produce secundar hipersecreție de cortizol și se manifestă ca boala Cushing. Simptomele clinice ale excesului de cortizol includ hipertensiunea, intoleranța la glucoză, hirsutismul, obezitatea trunkală și osteoporoza., În plus, hiperglicemia prelungită generată de excesul de cortizol poate epuiza celulele beta pancreatice producătoare de insulină, transformând simpla rezistență la insulină la diabetul zaharat. La celălalt capăt al spectrului, glucocorticoizi insuficiență provoacă boala Addison, în care pur și simplu distrugerea glandelor suprarenale, atrofie glandulară, sau redus secreția suprarenală datorită cauze secundare corticale produce insuficiență și rezultate în slăbiciune, pierdere în greutate, hipoglicemie, și alte simptome.,terapia exogenă cu glucocorticoizi este eficace din punct de vedere terapeutic pentru numeroase indicații (Fig. 2), dintre care majoritatea rezultă din acțiunile antiinflamatorii puternice ale receptorului glucocorticoid ligaturat. Astmul și alergiile sunt afecțiuni inflamatorii în care tratamentul cu glucocorticoizi sa dovedit util. Activitatea imunosupresoare a glucocorticoizilor s-a dovedit utilă în tratamentul artritei reumatoide și a bolii inflamatorii intestinale și, de asemenea, în reducerea șanselor de respingere a implantului după transplantul de organe., Acțiunile combinate antiinflamatorii și imunosupresoare ale glucocorticoizilor se bazează probabil pe eficacitatea glucocorticoizilor în tratamentul unei varietăți de boli autoimune și alergene ale pielii, cum ar fi psoriazisul, dermatita atopică și dermatita seboreică. În plus, glucocorticoizii inhibă proliferarea și induc apoptoza în limfocite, ceea ce stă la baza aplicării lor pe scară largă în tratamentul tulburărilor proliferative maligne ale sistemului limfatic.,

Figura 2. Structurile a trei glucocorticoizi sunt prezentate împreună cu sistemul de numerotare care identifică carbonii din moleculă. Cortizolul, glucocorticoidul endogen, se caracterizează printr-o hidroxil în poziția 11. Cortizonul are un oxigen cu dublă legătură în aceeași poziție. Triamcinolona este cortizol cu un fluor în poziția 9 și un hidroxil în poziția 16.

glucocorticoizii au efecte fiziologice largi în multe sisteme., Efectele secundare ale terapiei cu glucocorticoizi sunt extinse. Acestea apar atât în regimurile de dozare acute, cât și cronice, sunt dependente de doză și, în cele din urmă, limitează utilitatea clinică a glucocorticoizilor ca medicamente (Fig. 3). Cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului cu glucocorticoizi includ osteoporoza, diabetul, miopatia, vindecarea rănilor afectate, redistribuirea grăsimilor, suprimarea axei HPA, apariția bolii la retragere și modificări comportamentale.

Figura 3., (A și B) terapia cu glucocorticoizi este atât eficientă, cât și distructivă pentru pacienți. (A) terapia antiinflamatorie cu glucocorticoizi este eficientă împotriva unei mari varietăți de afecțiuni inflamatorii. Prednisolonul steroid este prezentat în centru. (B) efectele secundare ale steroizilor sunt problematice și includ supresia suprarenală, modificările comportamentale, hiperglicemia, redistribuirea grăsimilor și osteoporoza.

glucocorticoizii determină pierderea osoasă prin cel puțin trei mecanisme., În primul rând, ele cresc excreția calciului și inhibă absorbția calciului, ducând la scăderea calciului seric. În al doilea rând, glucocorticoizii scad activitatea osteoblastelor, celulele responsabile de stabilirea osului nou. În cele din urmă, glucocorticoizii scad nivelul de testosteron și estrogen, hormoni care mențin densitatea osoasă. Rezultatul acestor diferite efecte moleculare este un risc crescut de fractură și necroză aseptică a capului femural, un risc crescut de degradare a osului trabecular și o rată crescută de fractură., Mai multe terapii de protecție osoasă, cum ar fi durata redusă și doza de glucocorticoizi, steroizi anabolizanți la bărbați, terapia de substituție hormonală la femei și tratamentul cu bifosfonați pot atenua aceste efecte. În plus, steroizii inhalatori au un efect redus, deși detectabil, asupra osului. Administrarea agenților anti-osteoporoză din clasa bifosfonaților (alendronat) va reduce probabil efectele negative ale glucocorticoizilor asupra oaselor.glucocorticoizii (GCs) pot induce rezistența la insulină și chiar diabetul direct prin aplicarea pe termen lung și/sau în doze mari., Această consecință adversă a terapiei cu glucocorticoizi rezultă probabil din trei fațete ale acțiunii glucocorticoide care cresc împreună nivelurile de glucoză circulante. În primul rând, GCs suprimă nivelurile moleculelor importante de semnalizare a receptorilor de insulină, reducând astfel absorbția glucozei din ser ca răspuns la niveluri ridicate de glucoză. Al doilea, GCs ridica hepatică niveluri de phosphoenolpyruvate carboxykinase, rata de limitare a enzimei în gluconeogeneză, crescând astfel ficat producția de glucoză și alte ridicarea nivelului de glucoză în sânge., În al treilea rând, GCs inhibă stimularea insulinei a fluxului sanguin către mușchiul scheletic, locul principal al absorbției glucozei mediate de insulină în organism, reducând posibilitatea de a reduce nivelul de glucoză din sânge prin mecanisme fiziologice normale. Terapia asociată cu agenți de sensibilizare a insulinei ar putea reduce acest efect secundar.tratamentul cu doze mari de glucorticoid induce diferite stări de miopatie, tulburări ale țesutului muscular sau musculare. Atrofia fibrelor musculare rapide a fost observată histologic în mai multe studii asupra țesuturilor umane și animale., GCs reprima gonadelor producția de testosteron, un hormon care acționează pentru a menține țesutul muscular, subliniind problema de pierdere a masei musculare și a urmat un risc crescut de cădere periculoase la pacienții care sunt deja la risc pentru fracturi de GC indus de osteoporoza. Aceste efecte sunt rezultatul acțiunii catabolice normale a GCs: ele induc descompunerea grăsimilor și a proteinelor musculare pentru a genera substraturi pentru gluconeogeneză în ficat.glucocorticoizii afectează vindecarea rănilor prin mai multe mecanisme., În primul rând, efectele antiinflamatorii ale GCs inhibă inflamația necesară procesului de vindecare a rănilor. În al doilea rând, epitelizarea și contracția plăgii sunt diminuate, probabil datorită inhibării de către GCs a secreției factorului de creștere și a proliferării keratinocitelor. În al treilea rând, GCs inhibă sinteza colagenului și reticularea, ceea ce reduce amploarea și rezistența țesutului regenerativ la locul plăgii. Astfel, glucocorticoizii pot afecta vindecarea rănilor și pot crește riscul de infecție de mai multe ori.,tratamentul cu doze mari și/sau pe termen lung cu glucocorticoizi poate induce o acumulare și redistribuire distinctă a grăsimii în care grăsimea este epuizată la nivelul membrelor și depozitată în zonele viscerale și trunkale. În special, tratamentul cu glucocorticoizi stimulează acumularea de grăsimi în depozitele din zonele feței, supraclavice și viscerale, ceea ce duce la fenotipurile feței lunii și a cocoașei de bivol caracteristice terapiei cu glucocorticoizi pe termen lung., În plus, persoanele cu GCs pe termen lung pot experimenta creșterea în greutate și pierderea masei corporale slabe, deși prima se poate datora unei îmbunătățiri a stării bolii de bază. Aceste acțiuni ale glucocortiocoizilor se datorează probabil efectelor asupra metabolismului lipidic și rezistenței la insulină.tratamentul prelungit cu glucocorticoizi poate duce la suprimarea axei HPA și, prin urmare, crește riscul de apariție a insuficienței suprarenale în perioadele de stres., Până când recuperarea axei este totală, pacienții pot avea nevoie de doze regulate de înlocuire fiziologică administrate într-un format îngust; terapia suplimentară cu doze mari poate fi necesară în timpul unei boli majore sau intervenții chirurgicale.

starea de boală a unor pacienți se va agrava după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Acest lucru a fost observat în timpul tratamentelor pentru bolile inflamatorii intestinale, cum ar fi boala Crohn moderată până la severă, colita ulcerativă severă și colita ulcerativă moderată.,s-a demonstrat că dozele mari de glucocorticoid induc euforie sau psihoză la o mică parte din pacienți, probabil determinate de reactivitatea încrucișată a GCs cu receptorul mineralocorticoid (MR). S-a demonstrat că MR la rozătoare este implicat într-o serie de comportamente asociate cu tratamentul exogen cu glucocorticoizi, iar nivelurile MR și GR sunt deosebit de ridicate în hipocampus, o regiune a creierului care este critică pentru reglarea comportamentului.