Este capítulo responde a partes da Secção B(v) do programa primário da CICM de 2017, que espera que o candidato ao exame “descreva os conceitos de efeito-local e de meio tempo sensível ao contexto”. Embora o tempo de semi-vida do site de efeitos e do contexto sensível nunca tenha surgido nos exames no passado, o conceito de semi-vida foi interrogado na pergunta 11 do segundo artigo de 2012, que perguntou sobre os “fatores farmacocinéticos que afetam a semi-vida das drogas.”Esta pergunta muito específica é respondida na lista no final deste capítulo., Para a maioria das situações, basta uma definição simples de meia-vida.

in brief:

• ½) is the time required to reduce the concentration of a drug by half.
• a fórmula para a semi-vida é (t½ = 0, 693 × Vd /CL)
• Volume de distribuição (Vd) e a depuração (CL) são necessárias para calcular esta variável.
• 0.,693 é o logaritmo de 2, e representa a taxa exponencial de eliminação (supondo que a eliminação é pela cinética de primeira ordem)
• Meia-vida é, acrescido de um aumento no volume de distribuição e aumentada por uma diminuição na taxa de folga.
• em alguns estados da doença (por exemplo. insuficiência renal com edema) o volume de distribuição aumenta, mas a depuração diminui, resultando numa semi-vida inalterada (deste modo, é uma má medida da depuração do fármaco por si só).é preciso cerca de 5 semi-vidas para que um medicamento seja eliminado em cerca de 97%. (50%, depois 75% depois 87,5% depois 93,75% depois 96,875%).,a duplicação da dose de um fármaco aumentará normalmente a sua duração de acção em meia-vida (porque a sua depuração é uma função logarítmica)
• para os fármacos eliminados por cinética de primeira ordem, a semi-vida é constante independentemente da concentração. Com cinética de ordem zero o termo torna-se sem sentido, e refere-se em vez disso a uma dose ou concentração removida ao longo do tempo.

O colégio oficial de farmacologia texto (Birkett et al, Farmacocinética Fácil – 2009) tem um capítulo inteiro dedicado a meia-vida (Capítulo 3, p.30-38)., Isto é certamente suficiente para passar no exame. Para uma alternativa, pode-se querer ler o artigo de David Greenblatt de 1985. Este artigo discute as limitações deste conceito quando aplicado a situações da vida real.

Definição de meia-vida

A faculdade, em sua meia-n.º de respostas à Questão 11 do segundo papel de 2012, apresentou a seguinte definição:

Meia-vida (t½) é o tempo necessário para alterar a quantidade de uma droga no corpo pela metade durante a eliminação.,

esta é muito semelhante a praticamente todas as outras definições que você pode encontrar lá fora. O capítulo de semi-vida do texto de farmacologia oficial do Colégio começa com a seguinte definição:

Semi-vida é o tempo necessário para que a quantidade de droga no organismo (ou a concentração plasmática) caia para metade.,

Esta definição é, sem dúvida, a melhor porque não tira o foco para o fato de que o plasma é mais convenientemente amostrados droga do compartimento e, portanto, qualquer discussão sobre a meia vida de eliminação e precisa estar consciente de que o fluido ou substrato a droga de meia-vida, ou é eliminado do.,se o fármaco for eliminado por cinética de primeira ordem, pode-se traçar a concentração numa escala linear ao longo do tempo e alcançar uma curva de concentração/tempo familiar, com uma redução previsível para metade da concentração em cada intervalo de tempo que passa. Isto não funciona se a eliminação da droga ocorrer a uma taxa constante independente da concentração.,

assim, na cinética de ordem zero da eliminação, o conceito de semi-vida torna-se insignificante porque a concentração do fármaco não diminui para a metade a cada intervalo de tempo previsível. Em vez disso, falamos sobre a dose de drogas removida ao longo do tempo. Um bom exemplo é o álcool, onde se pode discutir o número de bebidas padrão limpas por hora.,

Meia-vida é dependente da taxa de eliminação

Após dar uma droga eliminada pelo primeiro-ordem cinética, você espera que a sua concentração para cair de acordo com algum tipo de taxa de eliminação constante, o que é geralmente expressa como uma fração desmarcada por unidade de tempo (ex. 0.1 / H é uma constante de taxa de eliminação que representa a remoção de 10% da droga a cada hora). Quando plotada numa escala semi-logarítmica, a curva concentração/tempo do fármaco torna-se linear (reflectindo o facto de a concentração estar a reduzir a uma taxa linear previsível).,

Com este lineares previsibilidade, você pode usar a seguinte equação para estimar a concentração (C) da droga em determinado tempo (t)

Half-life é o recíproco função da taxa de eliminação constante. A constante de taxa de eliminação também pode ser expressa como a função da semi-vida. Quando a concentração inicial diminuiu para metade (ou seja, quando Ct = 0.,5 × C0,) a constante de taxa de eliminação pode ser expressa da seguinte maneira:

o logaritmo natural de 2 aparece aqui porque estamos calculando a semi-vida, ou seja, algo está ficando dividido por 2. Se por alguma razão nós estivéssemos interessados em alguma variável estranha como a décima vida, nós acabaríamos usando o logaritmo natural de 10 (que é 2.303), e a equação pareceria ., a semi-vida depende do volume de distribuição

a eliminação para a maioria das substâncias é uma questão de ter algum volume plasmático passar através de um órgão adequado de filtração que remove o fármaco da circulação e o despeja em algum efluente (seja urina, bílis, dialisado ou gás expirado)., Obviamente, este processo vai ser pelo menos um pouco dependente da quantidade de droga disponível no volume plasmático; se a maior parte do seu medicamento está pendurado no compartimento do tecido ligado às proteínas, haverá pouco dele circulando no plasma e, portanto, a taxa de depuração será mais lenta. Isto parece-me muito familiar. Este conceito é o volume de distribuição.

Ergo, o volume de distribuição influencia a constante da taxa de eliminação:

assim, a semi-vida depende tanto da taxa de eliminação como do volume de distribuição., A relação de todas estas variáveis pode ser expressa da seguinte forma:

esta é a equação familiar que descreve o cálculo da semi-vida. Daí decorre que as patologias que alteram o volume de distribuição podem opor-se ao efeito das patologias que mudam a eliminação., Na insuficiência renal a sobrecarga de fluidos resulta em um aumento do volume de distribuição, e que a taxa de depuração diminuiu parece não importa, porque menos droga é disponível para a limpeza de qualquer maneira; assim, a meia-vida pode acabar permanecendo o mesmo, mesmo que não tenha dois néfrons a esfregar juntos.

o significado da semi-vida

o que, pode-se perguntar, é o ponto desta variável? As pessoas sem instrução tendem a confundir a meia-vida com a taxa de depuração, mas a sua relação com a DV torna-a uma má substituta para a autorização. Este conceito tem algum valor na cabeceira?bem., Desde que a concentração plasmática do fármaco tenha qualquer relação com o seu efeito fisiológico, a semi-vida dar-lhe-á uma ideia da quantidade de efeito farmacológico que espera num dado intervalo de tempo após a administração. Isto tem obviamente alguma relevância clínica, na medida em que é importante que os médicos tenham alguma ideia de quando os efeitos dos seus medicamentos podem passar. A partir da meia-vida, pode-se também estimar com que frequência é necessário dar uma droga, a fim de manter um nível razoavelmente estável de efeito da droga.,

semi-vida e cinética de bólus

Semi-vida é uma expressão de eliminação, uma função exponencial. Se fosse linear (isto é, em cinética de ordem zero), a duplicação da dose administrada levaria à duplicação da duração da acção (assumindo que a concentração e a actividade do fármaco estão ligadas numa relação linear). No entanto, se a eliminação estiver a acontecer de uma forma convencional de primeira ordem, a duplicação da dose levará a um aumento da duração de acção de aproximadamente uma semi-vida.,

isto significa basicamente que o aumento da dose em bólus é uma forma inútil de alcançar um período mais longo de actividade farmacológica desejável. Considere que se se quisesse aumentar a duração da ação em duas meias-vidas, seria necessário carregar com uma dose “octuple” catastroficamente insana que – no contexto (digamos) de drogas recreativas – chegaria bem ao país bat., se se concordar que uma sobredosagem com factor de oito não é uma forma eficaz de atingir um efeito seguro e sustentado do fármaco, decide-se naturalmente a administração repetida regular para obter uma concentração estável. Consideremos uma situação em que o efeito máximo de uma dose única é também o efeito sustentado desejado. Se continuar a administrar a mesma dose em intervalos de tempo de semi-vida, a concentração do fármaco no final de cada dose irá aumentar. No entanto, como a eliminação depende da concentração, a taxa de eliminação também aumentará., Assim, a concentração da droga aumentará para metade: primeiro para 50%, depois para 75%, depois para 87,5% e assim por diante. Este é, de facto, o oposto completo da eliminação (onde a concentração de drogas diminui para metade).

em última análise, a droga chegará suficientemente perto do estado estacionário após cerca de 5 semi-vidas. Isto tem relevância para medicamentos com semi-vidas extremamente longas e toxicidade significativa. Devem ser administradas doses mais pequenas (inferiores às necessárias para atingir 100% do efeito desejado com uma dose única), muitas doses ao longo da duração de uma semi-vida única., Birkett (2009) oferece cloroquina como exemplo, onde a droga precisa ser iniciada cinco semanas antes de se viajar para uma área “malária”, a fim de ser eficaz no momento em que você sair do avião. As aplicações práticas destes conceitos são discutidas no capítulo sobre dose de manutenção e dose de carga.

limitações da semivida como um conceito clinicamente útil

o conceito de semivida tem limitações em termos de sua utilidade de cabeceira para o pragmático Intensivista., Se o efeito da droga tem apenas uma relação mínima com a sua concentração plasmática, a semi-vida torna-se apenas marginalmente importante. Um excelente exemplo disso é a relação entre a dosagem de aminoglicosídeos e o efeito antibiótico contra a urosepsia e a semi-vida plasmática do fármaco. A gentamicina tem um excelente efeito pós-antibiótico e continuará a exercer este efeito muito tempo após a concentração plasmática ter vivido até fracções mínimas da dose administrada.a semi-vida (na sua forma convencional) também tem a limitação de ser injustamente centrada no plasma., Novamente usando a gentamicina e urosepsis como um exemplo, o plasma com meia-vida tem relevância para toxicidade sistêmica, mas, provavelmente, terá pouca relevância para a “morte de energia” do antibiótico contra os erros na urina, onde este renally de droga excretada rapidamente irá se concentrar para níveis maciços (talvez várias ordens de grandeza acima do MIC).a semi-vida de eliminação refere-se normalmente à semi-vida de eliminação, que é a semi-vida derivada durante a fase de eliminação terminal da distribuição de um fármaco. Isto não faz sentido para as drogas distribuídas de forma ampla e rápida., Por exemplo, a rápida distribuição da tiopentona na partição da gordura resulta em um rápido deslocamento do efeito clínico, mas a semi-vida de eliminação não lhe dará essa impressão, uma vez que é prolongada pela lenta distribuição da droga de volta para fora do tecido adiposo. Em certa medida, isto pode ser melhorado discutindo a semi-vida em termos do expoente de interesse, isto é, separando a semi-vida numa semi-vida de distribuição e uma semi-vida de eliminação.,

semi-vida em modelos multicompartidos

um modelo multicompartimento produz uma curva de concentração poliexponencial ao longo do tempo, com múltiplos expoentes descrevendo diferentes fases de distribuição e eliminação do fármaco. Por convenção, o expoente de distribuição é chamado ” α “e o expoente de eliminação é chamado”β”.

disto, é claro que a semi-vida α e a semi-vida β serão substancialmente diferentes. Isto tem relevância substancial para a cinética das infusões de drogas, especificamente para o seu intervalo de tempo sensível ao contexto., Quanto mais perto a perfusão estiver da concentração no estado estacionário, mais próximo da semi-vida β o seu intervalo de tempo sensível ao contexto.,e segundo papel de 2012, os seguintes fatores influenciam a meia-vida das drogas:

• Volume de distribuição, que por sua vez é influenciado por:
  • Propriedades do medicamento, incluindo a molécula de tamanho, custo, os valores de pKa, ligação de proteínas, tecido de encadernação e lipídio-água coeficiente de partição
  • Propriedades do doente os fluidos do corpo, incluindo o status do volume, conteúdo de proteína, corpo fluido de pH e a presença de drogas que competem por sítios de ligação
  • estados Fisiopatológicos, incluindo idade, sexo, obesidade, gravidez e edema
  • a Presença de extracorpórea sites de distribuição, por exemplo., circuito de conteúdo fluido e drogas-adsorção de componentes do circuito
• Espaço, que por sua vez é influenciado por:
  • a Susceptibilidade da droga para a biotransformação (i.e. folga pelo metabolismo, geralmente hepática)
  • a Susceptibilidade da droga para a remoção por filtração ou de difusão (i.e. folga pelos rins, pulmões, etc.)
  • Ativa a excreção da droga (a sua remoção por ativo transort mecanismos)
  • estado Funcional de folga órgãos (ex. fígado e rins)
  • administração de sangue a órgãos de depuração