resultados a Longo prazo em Ornitina Transcarbamylase deficiência: uma série de 90 pacientes

Entre os 90 pacientes com OTCD, 53% (de 48 pacientes) eram do sexo masculino e 47% (42 pacientes) foram heterozigotos sintomático fêmeas. Vinte e sete pacientes (30%) foram diagnosticados com uma apresentação neonatal, incluindo 22 homens (81%) e 5 Meninas (19%)., A mediana da idade no diagnóstico foi de 2 dias, após a exclusão de 6 doentes assintomáticos que foram tratados imediatamente após o nascimento devido a um diagnóstico pré-natal que seguiu um caso de índice nas famílias correspondentes. Cinquenta e dois doentes (58%) apresentaram uma forma tardia da doença que foi revelada entre 1 mês e 16 anos (idade mediana no diagnóstico: 1, 3 anos), incluindo 31 raparigas (60%) e 21 homens (40%). Onze pacientes (11%) apresentaram doença na idade adulta e adolescência após 16 anos de idade (idade mediana no diagnóstico: 28 anos), incluindo 5 homens e 6 raparigas (cf Tabela 1).,

Tabela 1 características Epidemiológicas dos pacientes

a Mortalidade

a Mortalidade foi muito maior no grupo neonatal (20/27 ou 74% do falecido no momento do diagnóstico ou durante o seguimento) do que da de início tardio, formulários (8/63 ou 13%, falecido em geral, p < 0.0001; cf Figura 1). De fato, a mortalidade atingiu 90% no grupo de início neonatal quando os 6 pacientes diagnosticados antenatalmente foram removidos deste grupo., Conforme resumido na Tabela 1, no grupo neonatal, 13 pacientes morreram no início no período neonatal; 3 morreram após o pós-operatório de transplante de fígado em 3,5 anos de idade; 1 morreu de Reye, síndrome de 4 anos de idade; e 3 morreram após a infecção com sinais neurológicos e coma, e psiquiátricos sinais em um paciente, nas idades de 2, 6, e 7 anos. Em resumo, 60% dos casos com apresentação neonatal morreram na apresentação, e 75% dos sobreviventes morreram posteriormente entre 1 e 7 anos de idade., No início tardio formas da doença, 6 pacientes morreram em apresentação durante o primeiro aguda crise metabólica entre 9.3 e 55 anos; 1 menina morreu aos 12 anos de idade, com diagnóstico de fibrolamellar carcinoma hepatocelular, que era resistente à quimioterapia (seu OTCD foi diagnosticado com 11 anos de idade); e 1 menina morreu em 4 meses de idade, depois de uma infecção que o levou a uma hyperammonemic coma., Este resultado indica que, para a forma de início tardio, as mortes foram raras durante a infância, enquanto um pico de mortalidade ocorreu na adolescência (9-14 anos) no grupo 1 mth-16 y (Figura 2; teste exato de Fisher, p < 0,01).

Figura 1

a Sobrevivência de OTCD pacientes por idade do início da doença. Comparação da sobrevivência entre o grupo 1 mth-16 y e o grupo neonatal. No grupo 1 mth-16 y, o período “crítico” (risco de morte) é aquele entre os primeiros sintomas graves e o diagnóstico., Na forma neonatal, há dois intervalos de idade de alto risco: os primeiros dias de vida e o período entre 1 e 7 anos de idade.

Figura 2

Idade no momento do diagnóstico, tempo de seguimento, e a mortalidade em 1 mth-16 y grupo. Observou-se um pico de mortalidade a aproximar-se e durante a adolescência.,

apresentação clínica

a apresentação clínica foi homogénea no grupo de início neonatal, com letargia, insucesso e vómitos que levaram a um coma hiperamonémico em 21 doentes sintomáticos. Para os pacientes do grupo 1 mth-16 y, os sintomas foram bastante variáveis (Tabela 2). Os primeiros sintomas foram principalmente neurológicas (49/52 pacientes) e alterações da consciência (31/52), hipotonia global (10/52), ataxia (2/52), e neurológica aguda de regressão (2/52)., Três pacientes apresentaram um déficit neurológico súbito (hemiparesia) que foi associado com convulsões e febre referidos como episódios tipo acidente vascular cerebral com idades de 6, 10 e 27 meses. Observou-se retrospectivamente uma história pré-existente de vómitos recorrentes (3/3) e atraso no desenvolvimento (2/3). O vómito recorrente foi frequentemente associado aos sintomas neurológicos (42/52 doentes), enquanto que a insuficiência hepática aguda e / ou a síndrome de Reye foram menos frequentes (23%)., Os sintomas psiquiátricos foram os principais fatores de apresentação em 21% dos casos e envolveram comportamento anormal e Estados confusos com alucinações ao longo do tempo e desorientação no espaço. No entanto, em todos os casos, sintomas neurológicos ou digestivos concomitantes foram aparentes, como detalhado na seção seguinte.,

Tabela 2 apresentações Clínicas de 90 pacientes com BALCÃO de deficiência

Todos os pacientes no grupo de > 16 y apresentaram sinais neurológicos no momento do diagnóstico (alteração da consciência). Quatro dos 11 pacientes apresentaram coma hiperamonêmico, e dois morreram recentemente em seu primeiro episódio, incluindo um ainda em 2011., Seis dos 11 doentes tinham sinais digestivos (vómitos), mas os sintomas psiquiátricos levaram ao diagnóstico em 4/6 e novamente foram consistentemente associados a sintomas neurológicos. Foi observada retrospectivamente uma história pré-existente de cefaleias crónicas (3 / 11) e episódios repetidos de hepatite inexplicada (2 / 11). Não surpreendentemente, 7/11 pacientes no grupo > 16 y tiveram uma aversão às proteínas e espontaneamente consumiram uma dieta vegetariana.,

Decompensations

O número de episódios de descompensação variou entre os pacientes com o neonatal forma que sobreviveu além da primeira semana de vida (14/27; a real idade média de 10,5 anos para 6 sobreviventes em 2011) e a 1 mth-16 y grupo (real média de idade de 17 anos para os pacientes que estavam vivos em 2011). Três doentes com início neonatal tiveram uma pontuação de 0 (doentes com diagnóstico pré-natal), sete doentes tiveram uma pontuação de 1 e três doentes tiveram uma pontuação de 2., O paciente mais jovem não foi incluído na pontuação neurológica e descompensação porque ele tinha 6 meses de idade com desenvolvimento normal e ainda não tinha experimentado descompensado. O número médio de descompensações neste grupo foi de 6,2 (0-20). No grupo de 1 mth-16 anos, 26 doentes tiveram uma pontuação de 0, 10 doentes tiveram uma pontuação de 1 e apenas 3 doentes tiveram uma pontuação de 2. O número médio de descompensações neste grupo foi de 2.5 (0-14). A diferença foi estatisticamente significativa entre os dois grupos (teste exato de Fisher, p = 0, 028)., Para os doentes do grupo

16 y, o número médio de descompensações foi de 1, 4 (0-3) (Idade Média real de 44 anos para os doentes sobreviventes em 2011). A taxa de sobrevivência pode estar relacionada com o número de descompensações no grupo neonatal, enquanto no grupo 1 mth-16 y, não houve relação entre a sobrevivência e a frequência de descompensações (dados não apresentados)., Os factores de desencadeamento para doentes jovens ou doentes do grupo 1 mth-16 y foram principalmente desmame por amamentação e/ou diversificação dietética (45%); As infecções foram frequentes (30%) e outros factores de desencadeamento foram menos frequentes: cirurgia (2 casos), valproato de sódio (1 caso) e vacinação (2 casos). Para os doentes

16 y, 5/11 (45%) apresentou descompensação metabólica aguda após um aumento na ingestão de proteínas durante uma refeição. Uma mulher tinha sintomas digestivos com hiperamonemia pós-parto.,

resultado neurológico

Cinco doentes com início neonatal tiveram um QI mediano = 90 (67-91) aos 14 meses, 16 meses, 26 meses, 5 anos e 11 anos. Três dos cinco pacientes ainda estão vivos aos 3, 4 e 14 anos. Entre as crianças em idade escolar sobreviventes, três tinham uma escolaridade normal e dois tinham uma escolaridade correctiva devido a deficiências de aprendizagem específicas (dislexia, défices na função executiva, défice de atenção ou hiperactividade).

no grupo de 1 mth-16 y, 20 doentes entre 2 e 12 anos apresentaram um QI mediano = 92 (55-103) (considerámos o último teste para cada doente)., Entre 38 pacientes deste grupo cujos resultados de desenvolvimento e escolaridade foram documentados com precisão, 27 tinham escolaridade normal (71%), 5 não tinham escolaridade (13%) devido a deficiências graves de desenvolvimento neurológico (epilepsia grave e atraso mental) e 6 tinham escolaridade correctiva (16%). Os dois pacientes mais jovens (2 anos de idade) ainda não estavam documentados por causa de sua idade jovem e eram estritamente normais. A pontuação neurológica média para este grupo foi de 1, 28 (n = 38) com 10 doentes no grupo 2, enquanto a pontuação neurológica média no grupo neonatal foi de 1, 20 (n = 6) com apenas 1 doente no grupo 2., Não houve diferenças estatisticamente significativas nas pontuações neurológicas entre o grupo de início neonatal e o grupo de 1 mth-16 y. Não foi detectada correlação significativa entre a pontuação neurológica e o pico do amoníaco no diagnóstico ou a concentração plasmática de glutamina no diagnóstico (dados não apresentados).finalmente, entre todos os pacientes adultos na época do estudo, 7 foram diagnosticados durante o período neonatal ou infância, e 9 foram diagnosticados na idade adulta., Todos os adultos tinham uma boa integração sócio-profissional e econômica e sete tinham filhos, incluindo uma mulher que tinha sido submetida a transplante de fígado aos 6 anos de idade.

parâmetros Bioquímicos no diagnóstico

A média do pico de ammonemia no momento do diagnóstico foi muito maior no grupo neonatal após a exclusão de pacientes que foram diagnosticados antenatally (valor médio = 960 µmol/L e a mediana valor = 925 µmol/L) do que no pool de início tardio grupos (valor médio = 500 µmol/L e a mediana valor = 240 µmol/L)., O plasma níveis de glutamina no diagnóstico correlacionada com os níveis de amônia e eram muito mais altos no grupo neonatal (média e mediana dos valores = 4110 µmol/L) do que no de início tardio grupos (média e mediana dos valores = 1000 µmol/L) Figura 3. O grau de depleção da citrulina plasmática foi mais marcado do que o da arginina plasmática em todos os doentes (dados não apresentados)., A concentração plasmática de citrulina foi menor no grupo neonatal (valor médio = 5 µmol/L e indetectável em 8 pacientes) do que da de início tardio (grupos de valores da mediana = 15 µmol/L em pacientes de 1 mês a 16 anos no grupo e 14 µmol/L em pacientes maiores de 16 anos no grupo). Não houve correlação entre os parâmetros bioquímicos no diagnóstico (amoníaco plasmático, glutamina e citrulina) e o resultado neurológico no grupo 1 m-16 y (Figura 4a)., Assim, em doentes com a forma de início tardio (1 mth-16 y), tentámos combinar três biomarcadores relevantes numa pontuação preditiva, através da regressão dos níveis plasmáticos de amoníaco na razão glutamina/citrulina (destinada a ser um melhor indicador da resposta da glutamina ao amoníaco em vez de outros factores como o tempo de jejum). Os resíduos resultantes podem ser racionalizados como a variação entre os pacientes de ammonemia em relação aos níveis de glutamina, com valores mais elevados representando uma capacidade reduzida para incorporar ammonemia na glutamina., Os valores para esta pontuação no diagnóstico foram quase preditivos de IQ, com uma razão de probabilidade de 3,3 (0.7 -14.5; p = 0.12) e área sob a curva característica de operação do receptor de 76% (p < 0.05; figura 4b).

Figura 3

a Comparação dos parâmetros bioquímicos no diagnóstico (plasma ammonemia, a glutamina plasmática e urinária de ácido orótico) no neonatal grupo em relação a tarde-início grupos (1 mth-16 y e >16 y grupos).,

Figura 4

Inicial plasma marcadores (plasma ammonemia, a glutamina e a citrulina) em relação ao grupo controle e cognitivo resultado em 1 mth-16 y grupo. O resultado cognitivo foi baseado em um ID IQ

80 ou > 80, revelando uma extensa sobreposição dos valores entre pacientes com resultados diferentes. a: marcadores individuais apresentados separadamente (em µM)., b: uma pontuação combinada baseada nos níveis de amoníaco, glutamina e citrulina no diagnóstico como um predictor limite de QI no grupo 1 mth-16 y (ver texto).

Nós também investigadas as correlações possíveis entre plasma marcadores no diagnóstico e sobrevivência, e nós não encontraram diferenças na ammonemia ou níveis de glutamina entre os pacientes com uma apresentação neonatal que sobreviveram menos vs aqueles que sobreviveram mais de 1 semana (mais à esquerda colunas na Figura 5a e 5b)., As formas de início tardio tinham níveis reduzidos de glutamina e ammonemia, com níveis potencialmente moderadamente mais elevados no grupo de pacientes que morreram durante a adolescência (Figura 5, barra amarela rotulada como “5-15 anos mortos” em comparação com as barras azuis pálidas).

Figura 5

marcadores Bioquímicos em diferentes grupos de pacientes com diferentes formas clínicas de acordo com a idade no momento do diagnóstico, como indicado. a: amoníaco de Plasma em µM. b: Glutamina plasmática em µM., Círculos vermelhos indicam pacientes do sexo feminino, e círculos azuis são pacientes do sexo masculino. Os códigos de cores encaixotados são indicações aproximadas da gravidade clínica (azul: moderado; amarelo: grave; vermelho: precocemente grave).

A excreção urinária de ácido orótico foi muito elevada no momento do diagnóstico neonatal, bem como em pacientes de 1 mth-16 y grupo, com média de creatinina valores de cerca de 500 µmol/mmol., Em contrapartida, os doentes adultos apresentavam excreção orotato urinária normal no momento do diagnóstico (<6 µmol/mmol de creatinina), excluindo um doente (ácido orótico urinário de 200 µmol/mmol de creatinina).em 4 casos, mediu-se o nível de glutamina no líquido cefalorraquidiano (LCR) concomitante com a glutamina plasmática., Quatro pacientes (6 meses, 6 meses, 4 anos e 19 anos de idade) tinha muito alta QCA glutamina (2500-7482 µmol/L) níveis comparados aos seus níveis de glutamina plasmática (500-4500 µmol/L) durante aguda metabólica decompensations em que ammonemia foi subnormal ou moderadamente alta, sugerindo que os sintomas neurológicos e edema cerebral foram causadas por um aumento no cérebro glutamina. Num quinto doente com 40 anos de idade, a glutamina no líquido cefalorraquidiano também tinha sido colhida alguns dias após uma descompensação metabólica que ocorreu durante o seguimento (1857 µM), mas não foi colhido plasma na altura., A figura 6 compara os 4 casos com as determinações emparelhadas de glutamina no plasma/LCR com as amostras emparelhadas de outros defeitos do ciclo da ureia e com uma coorte Hospitalar de referência de 562 amostras de plasma no LCR de doentes não-UCD. Descobrimos que o nível de glutamina do LCR era sistematicamente muito maior em OTCD e outros UCD em relação à população de referência (como resumido pelas linhas de regressão preta Versus azul na Figura 6). Assim, em comparação com a glutamina plasmática, a glutamina CSF pode representar um marcador adicional para o diagnóstico de defeitos no ciclo da ureia., No entanto, entre os doentes com perturbações do ciclo OTCD e da ureia, a glutamina do LCR variou linearmente com a glutamina plasmática (linha de regressão superior na Figura 6; R-ao quadrado = 0, 86). Assim, a glutamina do LCR parece ser tão informativa como a glutamina plasmática durante o acompanhamento. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra, não podemos excluir a possibilidade de que alguns dos pacientes com UCD possam apresentar níveis normais de glutamina no LCR na apresentação.,

Figure 6

Biplot of CSF (Y-axis) vs plasma (X-axis) glutamine in paired samples from our hospital cohort (bilog transformation). Empty circles are the reference hospital population, and colored circles represent urea cycle disorders as indicated., A linha de sólido Negro é a linha de regressão para o distúrbio do ciclo da ureia, a linha de sólido azul é a linha de regressão para a população de referência (calculada com base em amostras com níveis de glutamina do LCR inferiores a 1000 µM), e a linha pontilhada é a linha de igualdade teórica entre o LCR e o plasma.,

parâmetros Bioquímicos de fêmeas heterozigotas

Em um heterozigótico OTCD sexo feminino, o que é muitas vezes, mas nem sempre identificado entre os familiares de probands, encontramos um amplo espectro de sintomas que variam de proteína de aversão e comportamentais deficiência, tornando difícil distinguir entre sintomáticos e assintomáticos portadores. A maioria destas pacientes heterozigóticas do sexo feminino (aproximadamente 80% na literatura) são aparentemente assintomáticas e apresentam um trabalho bioquímico normal (notavelmente, ammonemia e glutamina plasmática)., Na nossa coorte, entre as fêmeas portadoras assintomáticas, apenas 2/25 apresentaram pico anormal de orotato urinário (>10 µmol/mmol de creatinina), e 7/18 apresentaram um teste positivo de carga proteica com aumento da excreção ácida orótica na urina e / ou elevada ammonemia no plasma. Estes testes de carga e o teste de alopurinol não são utilizados para o diagnóstico de fêmeas assintomáticas devido à falta de sensibilidade, e a análise genética é atualmente a ferramenta de triagem utilizada para diagnosticar portadores femininos., Uma vez que estas fêmeas portadoras assintomáticas eram saudáveis, não exibindo descompensação durante episódios de estresse relacionados com o ambiente (febre, gastroenterite, cirurgias, partos) e dados bioquímicos normais em condições basais, não foi proposto qualquer tratamento. No entanto, foi fornecido um certificado de emergência para gerir quaisquer sintomas relacionados com situações agudas de stress metabólico.

acompanhamento bioquímico e terapêutico

relativamente ao acompanhamento bioquímico a longo prazo, os níveis de amoníaco eram normais na ausência de episódios de descompensação (<50 µmol/L)., Analisamos a glutamina plasmática e o ácido orótico urinário independentemente das descompensações metabólicas agudas para cada paciente com um acompanhamento entre 3 e 14 anos após o diagnóstico. Os valores médio e médio da glutamina foram de aproximadamente 800 µmol/L (548-1123) para todos os doentes. As medições do ácido orótico urinário revelaram um grande intervalo de variabilidade inter e intra-individual, com valores médios e médios de 20,6 µmol/mmol (2,5-115) e 10 µmol/mmol de creatinina, respectivamente. Além disso, os níveis de glutamina plasmática e ácido orótico não se correlacionaram no mesmo doente.,

sobre a gestão a longo prazo, pacientes vivos no neonatal de início de grupo após o período neonatal foram tratados com uma dieta de baixa proteína (média de 1 g de proteína/kg/dia no período de um ano de idade, para 8 pacientes, em três anos de idade, para 4 pacientes e seis anos de idade, para 4 pacientes). Três doentes necessitaram de alimentação entérica nasogástrica. No 1 mth-16 y grupo, a média do total de ingestão de proteína foi de 1,3 g de proteína/kg/dia no período de um ano e, em seguida, diminuiu para 1,1 g de proteína/kg/dia em três anos e 0,9 g de proteína/kg/dia, em seis anos., Foi necessária alimentação entérica nasogástrica para 10 doentes (20%) devido a anorexia (8 / 10) e a sequelas neurológicas com perturbação da deglutição (2 / 10). Para os doentes

16 y, uma dieta pobre em proteínas não foi sistematicamente implementada (ou seja, 75% dos doentes); a dieta foi moderada com restrição espontânea de proteínas a aprox. 35 a 50 g de proteína / dia.,

a suplementação de Arginina foi dada sem citrulina em 42% dos pacientes neonatais e 30% da de início tardio, grupos, citrulina sozinho em nenhum dos pacientes neonatais e 28% da de início tardio, grupos e ambos arginina e citrulina, em 70% dos pacientes neonatais e 23% da de início tardio grupos. A arginina e a citrulina Foram combinadas com os necrófagos de amónia benzoato de sódio oral para apenas 50% dos doentes no grupo neonatal e 38% dos doentes nos grupos de início tardio; o fenilbutirato de sódio nunca foi utilizado isoladamente em grupos de início tardio e em apenas 10% dos doentes neonatais., Estes tratamentos foram usados em associação em 40% dos pacientes no grupo neonatal e 23% dos pacientes no grupo 1 mth-16 y (não em pacientes

16 y).entre os doentes com a forma neonatal da doença, dois rapazes e uma rapariga foram transplantados hepáticos aos três anos e meio de idade, mas morreram durante o período pós-operatório imediato devido a complicações cirúrgicas (rejeição aguda do transplante, complicações vasculares e toxicidade aguda do tacrolimus)., No grupo de início tardio, duas meninas foram submetidas a um transplante de fígado ortotópico de um doador cadavérico com três anos e meio e seis anos de idade. As indicações para transplante hepático foram episódios agudos recorrentes de descompensação hiperammonémica, apesar do tratamento dietético e terapêutico agressivo. Os que sobreviveram para além do período pós-operatório estão vivos aos 19 e 25 anos de idade no final do estudo.entre os doentes adultos, apenas uma mulher estava grávida. O parto foi medicamente assistido (benzoato de sódio intravenoso, arginina, glicose e lípidos) sem complicações., Sua filha, uma criança afetada, agora é tratada na unidade.

actividade OTC e análise de mutação

o diagnóstico foi confirmado pela medição da actividade enzimática OTC hepática (16 doentes) ou digestiva (21 doentes) e/ou por análise de mutação (68 doentes investigados). A actividade da enzima OTC não foi detectável no grupo de início neonatal (8 doentes). Nos grupos de início tardio, 29 biopsias (13 biopsias hepáticas e 16 biopsias intestinais) revelaram um valor médio da actividade enzimática residual da OTC de 11% (2-25%)., O diagnóstico Molecular por sequenciação direta dos dez exons identificou uma mutação deletéria em 60/68 pacientes (88%), com 43 mutações diferentes (Tabela 3). No grupo neonatal, 63% (14/22) das mutações único-substituições de base, enquanto que os restantes mutações foram completo de exclusões (18%, 4/22) ou mutações que afetam o consenso de emenda de sites (18%, 4/22). Não se observaram mutações prevalentes neste grupo., Nas formas de início tardio, as substituições de base únicas foram também as mais frequentes (73%, 27/37), e as mutações restantes foram grandes e pequenas deleções (19%, 7/37) e mutações de local de splice (8%, 3/37). Uma mutação foi descrita anteriormente para conferir um tipo de apresentação tardio : C. 119 G >a (substituição de base única: pArg40His em exon 2 ou R40H). Esta mutação foi recorrente e foi detectada em 13% do grupo 1 mth-16 y (4/30) e 57% do grupo >16 y (4/7). Assim, as mutações nos grupos neonatais e de início tardio foram distintas.,

Tabela 3 mutações Deletérias em OTC genes

Metade das mutações herdadas no sexo masculino no grupo neonatal e no 1 mth-16 y grupo. Nas mulheres, as mutações foram herdadas em 60% do grupo neonatal e em 24% do grupo 1 mth-16 y. Em todos os pacientes, 1/3 de mutações “de novo” e 2/3 mutações foram X-linked as mutações herdadas, sem diferenças entre os grupos.

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