mecanismo de Acção

prostaglandinas foi inicialmente pensado para mediar a inflamação tanto no olho como em outros tecidos.Doses elevadas injectadas na câmara anterior dos coelhos produziram sinais de inflamação tais como hiperemia, ruptura da barreira aquosa sanguínea e aumento da PIO.,4 logo ficou claro que as prostaglandinas foram sintetizados por trabecular endoteliais cells5 e pelo músculo ciliar cells6 partir de fosfolípides de membrana e o ácido araquidônico e liberados em diferentes tecidos ocular durante a inflamação. Os tecidos oculares produzem não só as prostaglandinas E F, mas também outros eicosanóides.Muitas das observações iniciais sobre o efeito inflamatório das prostaglandinas podem ter sido devido às próprias técnicas experimentais (ex.,, canulação intra-ocular), o uso do olho de coelho muito sensível como modelo experimental, e as doses bastante altas de prostaglandinas injetadas utilizadas. Outros mediadores como neuropeptídeos, interleucinas e fator ativador de plaquetas parecem desempenhar um papel mais significativo no processo inflamatório real. O pensamento atual relega as prostaglandinas para “um papel menor, principalmente regulatório” na inflamação ocular em primatas.3 de facto, as prostaglandinas podem ter alguma acção anti-inflamatória porque podem reduzir alguns aspectos da resposta inflamatória.,7 Além disso, como pelo menos algumas prostaglandinas melhoram o fluxo uveoscleral, estes agentes, quando libertados durante a inflamação, podem fornecer uma via alternativa para limpar a câmara anterior e uvea de produtos inflamatórios.8

devido à observação experimental de que as prostaglandinas tópicos produziram primeiro um aumento, mas mais tarde uma diminuição profunda, na pio, e devido à observação clínica de que a inflamação intra-ocular foi muitas vezes acompanhada por IOPs Baixos,9 o trabalho começou a determinar se uma ou mais das prostaglandinas podem ser de valor no glaucoma., Os estudos iniciais em coelhos mostraram que doses baixas de prostaglandinas tópicas podem reduzir a PIO em coelhos durante 20 horas.Utilizando uma dose tópica relativamente elevada de prostaglandina F2 (PGF2), Camras e Bito produziram uma redução na pio nos olhos dos macacos que durou até 3 dias.Esta redução parece dever-se a um aumento na instalação de saída sem efeito significativo na formação aquosa, na instalação de saída trabecular ou na pressão venosa episódica.,12 – 14 em doses baixas, verificou-se que a PGF2 e outros análogos produzem uma resposta hipotensora muito potente-capaz de baixar a PIO nos olhos dos macacos para 5 mmHg sem a fase hipertensiva inicial e sem efeitos na refracção ou no tamanho da pupila.15 existem diferenças consideráveis de espécies na magnitude da resposta às prostaglandinas e, talvez, mesmo no mecanismo de redução da pressão e no papel das prostaglandinas na indução de sinais inflamatórios.3,16 algumas prostaglandinas até criam pio em algumas espécies.,Tal como a situação com os agentes adrenérgicos, existem vários tipos de receptores prostaglandinas diferentes. Por exemplo, cinco tipos diferentes de receptores de prostaglandinas humanas foram identificados positivamente; DP, EP, FP, IP e TP. Além disso, vários subtipos de EP são agora conhecidos.Os mesmos tecidos oculares em diferentes espécies podem ter receptores diferentes, e os receptores podem mediar funções diferentes. As prostaglandinas A, D, E E F foram estudadas para o seu efeito de redução da pressão. Em primatas, os agentes que afetam os tipos de receptores EP3 e FP (i.e.,, os que respondem às prostaglandinas E E F) parecem ser os mais eficazes na redução da PIO.Além disso, é muito menos provável que os coelhos e gatos apresentem uma ruptura da barreira aquosa ao sangue em resposta à aplicação de prostaglandinas.19 receptores EP e FP foram encontrados no corpo ciliar e na malha trabecular de primatas.17, 20 todos os agentes clínicos actualmente disponíveis demonstraram actividade agonista num receptor PF humano clonado.,Estudos adicionais mostram que o aumento da facilidade de saída produzida pelas prostaglandinas, pelo menos em primatas, se deve ao aumento do fluxo através da via uveoscleral.22-24 o aumento do fluxo uveoscleral foi confirmado com a utilização de substâncias marcadores nos olhos dos primatas.Os estudos em seres humanos são confirmatórios.As prostaglandinas parecem alterar não só a função da(s) Via (s) uveoscleral, mas também a estrutura., Lütjen-Drecoll e co-workers27,28 têm mostrado que as prostaglandinas produzir matriz extracelular remodelação, ampliação do intermuscular espaços ao longo da longitudinal de músculo ciliar bundles, e a dissolução do colágeno tipos I e III. Outro estudo, utilizando humana culta trabecular células mostraram uma ampla remodelação da matriz extracelular em torno destas células; especificamente, houve redução tanto a densidade e a ramificação do colagénio tipo IV e laminina, bem como uma redução na densidade de colágeno tipo III.,29 outros estudos demonstraram um aumento no espaço entre os feixes musculares ciliares induzidos por todos os agentes clínicos actualmente disponíveis nesta classe.A perda da matriz extracelular no tracto uveal pode estar relacionada com o aumento da produção de metaloproteinases associado à administração das prostaglandinas apropriadas.31,32 Latanoprost induz a actividade da metaloproteinase I da matriz no epitélio não pigmentado do corpo ciliar; esta regulação pode explicar a sua acção no sistema de saída uveoscleral.,As alterações ulstruturais observadas são provavelmente a contrapartida anatómica da melhoria funcional do fluxo uveoscleral associado ao uso clínico das prostaglandinas. Embora a melhoria do fluxo uveoscleral possa ser o mecanismo mais óbvio pelo qual estes agentes funcionam, estudos a nível celular sugerem que algumas outras alterações metabólicas intracelulares também podem contribuir para o efeito global.Todos os agentes do tipo prostaglandina E prostaglandina parecem ser alterados à medida que atravessam a córnea.,36 para alguns como o latanoprost, é o éster ácido que é criado durante o trânsito através da córnea que se torna o ingrediente ativo. Para outros, não é claro se é a própria molécula ou um produto metabólico que faz o trabalho. A evidência aponta para o fato de que estes agentes podem definitivamente atravessar a esclera diretamente e talvez até mesmo facilitar este caminho.Existem dois outros agentes cuja potência e actividade clínica parecem sugerir uma actividade semelhante à das prostaglandinas. O Travoprost parece funcionar directamente nos receptores FP tal como o latanoprost., No entanto, existe controvérsia quanto ao mecanismo exato de ação do bimatoprost. Embora clinicamente pareça funcionar da mesma forma, as evidências sugerem que pode haver algumas diferenças na forma como ele age.O Bimatoprost por si só parece ter pouco efeito nos receptores das prostaglandinas. O fabricante do bimatoprost tem evidências significativas de que ele é derivado, pelo menos em parte, e imita a ação de um grupo aparentemente paralelo de autocoides chamados prostamidas. Estes lípidos hipotensivos são derivados da família endocanabinóide., Bimatoprost também parece inibir enzimas que metabolizam prostaglandinas.39 Mais evidências para apoiar a teoria de que o bimatoprost não pode agir exatamente da mesma como latanoprost decorre do fato de que, considerando que a latanoprosta e travoprost parecem funcionar, principalmente, pelo aumento da vazão de saída através da uveoscleral saída do caminho, bimatoprost também parece aumentar a vazão de saída através da pressão-sensível (por exemplo, trabecular) via.,Por outro lado, a investigação dos laboratórios de uma empresa rival sugeriu que todos os agentes actualmente disponíveis são agonistas directos da prostaglandina FP em culturas de tecidos de células de malhas trabeculares humanas.41 além disso, investigadores afiliados a outra empresa rival encontraram ácido livre suficiente de bimatoprost na câmara anterior de pacientes submetidos a cirurgia de catarata para explicar seus efeitos de redução de Pio.,Por último, um estudo independente mostrou que a córnea, a sclera e outros tecidos oculares hidrolisam o bimatoprost ao seu ácido livre, que é um potente agonista do receptor FP2a e que ocorre hidrólise suficiente para explicar a sua acção.43 devido à falta de clareza quanto ao mecanismo de Acção do bimatoprost e talvez do unoprostone, os Termos “prostanóides” e “lipídios hipotensivos” foram utilizados para designar todo o grupo. Resta determinar se estes termos são mais precisos do que os “prostaglandins” mais simples., Claramente, a solução da controvérsia aguarda alguns estudos definitivos para determinar se bimatoprost é: 1) um composto que atua sobre um conjunto diferente de receptores (e.g. prostamides) do que as outras prostaglandina-como agentes; 2) um pró-fármaco que é metabolizado pela córnea em sua livre de ácido, que é um potente FP receptor e, portanto, age como os outros agentes, ou 3) uma combinação destes. Por enquanto, este texto vai assumir que todos eles têm alguma via comum, uma vez que isso se encaixa nas observações clínicas., O termo “prostanóide” será utilizado para designar o grupo de agentes com actividade agonista da prostaglandina.

isopropil unoprostona, um primo químico mais fraco com algumas propriedades únicas, parece também funcionar aumentando as metaloproteinases celulares e melhorando o fluxo uveoscleral através dos feixes musculares extracelulares e interciliares.Resultados anatómicos semelhantes ocorrem após tratamento crónico com qualquer um destes fármacos.30 Unoprostona foi colocada na classe de agentes chamados docosanóides.