Introdução
a Acne vulgar é comum e doença crônica da pele que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. É a doença de pele mais comum nos EUA e é a principal razão para visitar um dermatologista.1 é uma fonte comum de morbilidade, e uma variedade de medicamentos tópicos e sistêmicos foram desenvolvidos para tratar a acne., No entanto, devido à natureza multifactorial da acne, o tratamento eficaz é muitas vezes difícil de obter. Terapias combinadas visando diferentes aspectos da patogênese da acne tornaram-se o padrão de cuidados.O tratamento com clindamicina tópica em combinação com peróxido de benzoílo (BP) foi considerado superior a qualquer um dos medicamentos isoladamente.Esta associação parece visar tanto a acne inflamatória como a acne não inflamatória e, como tal, tornou-se uma opção principal de tratamento para doentes com acne., Várias formulações fixas de clindamicina 1% e BP (concentrações variáveis) foram usadas com sucesso considerável.4-7 a principal limitação associada a muitas combinações fixas é a irritação e secura de concentrações mais elevadas de BP.8 Aqui, vamos fornecer uma breve visão geral da patogênese da acne, fundo sobre o uso da BP e clindamicina, e traçar um novo gel combinado clindamicina–BP 3,75% para o tratamento de acne vulgaris moderada a grave.
antecedentes em acne vulgaris
Acne vulgaris é a doença cutânea mais comum em todo o mundo., É particularmente comum em adolescentes e jovens adultos e é muitas vezes uma fonte significativa de ansiedade, embaraço e morbilidade psicossocial para pacientes afetados.Embora a maioria dos casos de acne vulgaris sejam auto-limitados ou sensíveis a medicamentos tópicos por si só, casos graves podem durar até a idade adulta e podem estar associados a cicatrizes, hiperpigmentação persistente, e consequências psicossociais significativas.,Clinicamente, a acne é caracterizada por uma combinação de comedonas abertas e fechadas não-inflamatórias e pápulas e pústulas inflamatórias, tipicamente afetando áreas com uma alta proporção de folículos sebáceas, tais como a face, peito e costas.
a patogénese da acne vulgaris é um processo multifactorial, envolvendo hiperqueratinização folicular e obstrução, aumento da produção de sebum, colonização de Propionibacterium acnes e inflamação.,Um dos principais factores na formação precoce da acne parece ser a obstrução folicular sebácea causada pela hiperqueratinização folicular e deposição de queratinócitos no orifício folicular, conduzindo a microcomedonas.10, 11 a causa e patogênese da hiperqueratinização folicular ainda não é completamente compreendida. Pensa-se que esteja associada a mudanças de influências hormonais durante a puberdade. Níveis mais elevados de dihidrotestosterona têm sido encontrados para atuar nos queratinócitos infundibulares, contribuindo para a hiperqueratização observada na patogênese da acne.,12 adicionalmente, a expressão aumentada de IL-1α, K16, e filagrina foi encontrada em conjunto com hiperqueratinização folicular, e acredita-se que sejam fatores contribuintes.13,14 ainda não é claro por que a hiperqueratinização folicular e o aumento da proliferação de queratinócitos ocorrem em alguns indivíduos, mas não em outros.o aumento da produção de sebo durante a puberdade é também um factor importante na patogénese do acne vulgaris. Durante a puberdade, androgénios desempenham um papel importante na alteração da expressão da unidade sebácea na pele., Unidades sebáceas foram encontradas para conter enzimas que são capazes de sintetizar andrógenos de moléculas precursoras.12 adicionalmente, os androgénios podem ter um efeito estimulante na proliferação de sebócitos.Curiosamente, foram encontrados no sebum de doentes com acne níveis aumentados de lipoperóxidos e níveis reduzidos de vitamina E, indicando que não só existe uma produção excessiva de sebo em doentes com acne, como também alterou a composição do sebo.,Consequentemente, o crescimento da glândula sebácea, o aumento da excreção sebum e a alteração da composição do sebum provavelmente predispõem certos doentes para a patogénese da acne.obstrução folicular causada por hiperqueratinização em conjunto com o aumento da produção de sebo durante a puberdade fornece um excelente ambiente para o crescimento bacteriano, particularmente P. acnes. P. acnes é uma bactéria anaeróbica, gram-positiva que está tipicamente presente na flora normal da pele, mas pode crescer rapidamente em áreas de obstrução ou aumento da produção de sebo. P., verificou-se que o acnes está altamente associado ao acne e que induz factores pró-inflamatórios e antimicrobianos, levando à inflamação característica observada no acne vulgaris.Como a P. acnes faz parte da flora natural do organismo, é provável que apenas certas estirpes com a capacidade de induzir alterações na resposta imunitária predisponham os doentes a acne vulgaris.outra característica importante na patogênese da acne vulgaris é a inflamação. A presença de citoquinas inflamatórias aumentadas é comum a todos os doentes com acne vulgaris., Pensa-se que a inflamação desempenha um papel importante na progressão da acne e aumenta o risco de cicatrizes.A hiperquertinização folicular, propriedades anormais do sebo e a presença de P. acnes parecem contribuir para a produção de uma resposta inflamatória em doentes com acne.As alterações na resposta imunitária e o aumento da presença de mediadores inflamatórios em doentes com acne sugerem que a acne é uma doença inflamatória da pele, e o alvo da resposta inflamatória pode melhorar os sintomas da acne.peróxido de benzoílo
BP é muitas vezes um dos pilares nos regimes de tratamento da acne hoje em dia., A BP tem propriedades bactericidas.Um estudo in vitro realizado por Waller et al21 demonstrou que as concentrações inibitórias mínimas contra o P. acnes eram de 128 µg/mL, tornando-o um agente eficaz para atingir o P. acnes na patogénese do acne vulgaris. O segundo mecanismo de acção através do qual a BP tem como alvo a acne é através dos seus efeitos queratolíticos. Apurou-se que a BP é mais eficaz no rompimento da coesão do estrato córneo em comparação com o ácido salicílico, o ácido retinóico e o veículo.Além disso, verificou-se que também tem propriedades anti-inflamatórias ligeiras.,Curiosamente, a resistência bacteriana à BP não foi relatada, e o uso de BP em combinação com antibióticos tópicos pode até mesmo reduzir o risco de resistência P. acnes a estes agentes também.2,23,24 embora a BP possa estar associada com alguma secura e irritação, e dermatite alérgica ocasional de contato, é geralmente uma medicação tópica bem tolerada, segura e eficaz para o tratamento de acne vulgaris.Os antibióticos tópicos mais comuns utilizados no tratamento da acne incluem a clindamicina e a eritromicina., Estes antibióticos são usados para o tratamento de acne porque eles têm como alvo a colonização e proliferação de P. acnes.A clindamicina e a eritromicina são antibióticos que actuam visando a subunidade 50s dos ribossomas bacterianos e interferindo com a síntese proteica, exercendo assim efeitos antibacterianos. Além das atividades antibacterianas, a clindamicina também tem propriedades anti-inflamatórias. É bem sabido que P. acnes pode induzir uma resposta inflamatória. A clindamicina demonstrou inibir este P., resposta inflamatória induzida pelo acnes, bem como inibem a expressão das citoquinas pró-inflamatórias, tais como IL-1β, IL-6, INF-γ, TNF-α e GM-CSF.Além disso, estudos demonstraram que o uso da clindamicina pode também levar a um aumento da fagocitose e opsonização e a uma melhoria da resposta inflamatória.Embora estes antibióticos tópicos tenham demonstrado demonstrar um sucesso considerável no tratamento de acne vulgaris, raramente são utilizados como monoterapia devido ao risco de resistência antimicrobiana.,Terapêutica combinada de 25,27
peróxido de benzoílo e antibióticos tópicos
embora os antibióticos tópicos tenham demonstrado ser eficazes no tratamento de acne vulgaris, uma limitação importante para a sua utilização como monoterapia é o risco associado de resistência antimicrobiana.25,27 antes da introdução da terapêutica combinada, o aparecimento de P. acnes resistentes à eritromicina e resistentes à clindamicina em doentes a receberem antibióticos tópicos ou sistémicos foi um problema significativo.,Portanto, a terapia combinada utilizando pelo menos dois medicamentos é atualmente o padrão-ouro para o tratamento de acne vulgaris porque ele tem como alvo mais de um fator na patogênese da acne e previne resistência antimicrobiana.2 a terapia de combinação tópica pode envolver o uso de vários medicamentos em conjunto, tais como BP, antibióticos e retinóides, ou pode estar disponível como terapias de combinação de dose fixa.os primeiros estudos que combinaram BP com um antibiótico tópico foram realizados utilizando eritromicina e não clindamicina., Em 1983, Chalker et al29 procurou determinar a eficácia de uma combinação eritromicina 3% e BP 5% gel em comparação com qualquer medicação isolada e veículo. Eles descobriram que a combinação de eritromicina e terapia BP tinha eficácia superior ao veículo e a qualquer outro medicamento sozinho. Houve também uma melhoria significativa na contagem média de pústulas, papulos e lesões inflamatórias no grupo da terapêutica combinada em comparação com veículo, BP isoladamente, ou eritromicina isolada.,O Eady et al28 também confirmou que a combinação de BP e eritromicina é superior a qualquer um dos produtos isoladamente, tendo sido utilizada uma titulação de checkerboard da BP e eritromicina em concentrações variáveis para determinar se este resultado se devia a efeitos antibacterianos sinérgicos., Concluiu-se que a eficácia melhorada desta terapêutica combinada não se deveu a um efeito sinérgico, mas sim a um resultado da redução das estirpes de bactérias sensíveis aos antibióticos e resistentes, bem como da sua capacidade de prevenir a selecção de variantes resistentes aos antibióticos na pele dos doentes com acne, mantendo a eficácia dos antibióticos tópicos.O mecanismo de acção da combinação de antibióticos tópicos e BP é provavelmente multifactorial., A combinação de propriedades queratolíticas, bactericidas e anti-inflamatórias da BP e as propriedades antibacterianas e anti-inflamatórias dos antibióticos tópicos tornam este tratamento útil tanto para a acne inflamatória como não-inflamatória.
Clindamicina 1,2% e peróxido de benzoíla 5%
Semelhante à eritromicina, vários estudos envolvendo tópicos combinações de clindamicina e BP demonstrado eficácia no tratamento da acne vulgar e tem sido superior à monoterapia com a medicação por si só.,4-7,31,32 em 1997, a Lookingbill et al32 realizaram dois ensaios clínicos controlados em dupla ocultação para determinar a eficácia e segurança de uma combinação de clindamicina 1, 2% e gel BP 5% (clindamicina–BP 5%) em comparação com qualquer agente isolado e veículo. A eficácia e segurança foram avaliadas no início e novamente nas semanas 2, 5, 8 e 11. A eficácia foi avaliada utilizando contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias, e a segurança foi avaliada utilizando pontuações para eritema facial, descamação, queimadura, secura e prurido., Na semana 11, a clindamicina–BP 5% apresentou uma redução média de 66% nas lesões inflamatórias e não inflamatórias, em comparação com uma redução de 41% nos doentes tratados com BP, uma redução de 36% nos doentes tratados com clindamicina e uma redução de 10% nos doentes tratados com o veículo. A clindamicina-BP 5% também teve uma melhoria estatisticamente significativa nas pontuações de melhoria global. Globalmente, a terapêutica combinada foi bastante bem tolerada, mas foi associada a eritema ligeiro, descamação e irritação. A taxa destes acontecimentos adversos foi comparável à da BP isolada.32 clindamicina 1.2% e peróxido de benzoílo 2.,5%
devido a preocupações com a diminuição da conformidade, foram desenvolvidas combinações fixas de clindamicina e BP 2, 5% para diminuir os efeitos secundários associados a concentrações mais elevadas de BP. A principal preocupação relativamente à redução ou alteração da concentração de BP foi a possibilidade de concentrações mais baixas poderem estar associadas a uma eficácia reduzida. No entanto, vários estudos demonstraram a eficácia clínica da clindamicina–BP 2, 5% para o tratamento de acne vulgaris, indicando que pode ser tão eficaz como 5% e 10% de concentrações para o tratamento de acne vulgaris.,4,5,31,33 adicionalmente, num estudo de penetração in vitro, Bucks et al34 descobriram que a redução da concentração de BP de 5% para 2,5% ainda mantinha uma quantidade semelhante de BP total entregue à pele, ao mesmo tempo que conduzia a uma redução de 33% na irritação local, aumentando assim a conformidade dos doentes.
uma meta-análise de Seidler e Kimball3 examinou a eficácia de tratamentos combinados fixos contendo clindamicina–BP 5% vs clindamicina–BP 2, 5%. Uma revisão Cochrane identificou 126 ensaios clínicos randomizados nos quais os indivíduos foram tratados com bp 2, 5% ou 5% e 1% ou 1, 2% de clindamicina., Foi incluído um total de 5.737 doentes. Destes, 1 069 doentes estavam no grupo da clindamicina–BP 5% e 872 doentes estavam no grupo da clindamicina–BP 2, 5%. Os restantes doentes receberam BP isoladamente, clindamicina isolada ou veículo. Eles descobriram que a combinação de clindamicina e BP em qualquer concentração era superior a qualquer um dos agentes isolados no tratamento de lesões inflamatórias. A clindamicina-BP 2, 5% foi comparável à clindamicina–BP 5% no tratamento de acne vulgaris. Curiosamente, clindamicina-BP 2.,5% conduziram a uma redução absoluta significativamente maior do número de lesões inflamatórias e não inflamatórias em comparação com a clindamicina–BP 5%.3 as reduções absolutas ponderadas nas contagens das lesões inflamatórias e não inflamatórias para a clindamicina-BP 5% foram de 14, 81 e 16, 83, respectivamente. A redução absoluta ponderada das contagens de lesão inflamatória e não inflamatória para a clindamicina-BP 2, 5% foi de 25, 37 e 20, 83, respectivamente. Não é claro se esta vantagem se deve ao aumento da eficácia ou ao aumento da conformidade devido à diminuição da irritação localizada a partir de uma menor concentração de BP., No entanto, esta associação é um tratamento eficaz para a acne vulgaris ligeira a moderada. Apesar das várias combinações de clindamicina e BP disponíveis, a concentração de BP para uma eficácia óptima e tolerabilidade ainda é desconhecida.recentemente, um fosfato de clindamicina 1, 2% e um gel aquoso combinado fixo de bp 3, 75% foi criado como uma nova intervenção para o tratamento de acne vulgaris moderada a grave. Na BP 3, 75%, a associação foi concebida para melhorar a eficácia da clindamicina–BP 2.,5%, com tolerabilidade aumentada sobre a associação clindamicina-BP 5%. O Pariser et al35 avaliou a segurança e eficácia da clindamicina–bp 3, 75% de gel aquoso num estudo que envolveu 498 doentes com acne moderada a grave. Os doentes com acne moderada a grave foram aleatorizados para clindamicina-BP 3, 75% ou veículo.após 12 semanas de tratamento, Pariser et al35 descobriram que a clindamicina–BP 3, 75% foi estatisticamente superior ao veículo para o tratamento de acne vulgaris moderado a grave. A redução percentual média na contagem de lesões foi significativamente maior na clindamicina–BP 3.,75% grupo em comparação com o veículo. A variação percentual média, desde o início até à Semana 12, para as contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias na clindamicina–BP 3, 75% foi de 60, 6% e 51, 6%, respectivamente. A variação percentual média entre o valor basal e a semana 12 para as contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias no veículo foi de 31, 4% e 27, 4%, respectivamente. O sucesso do tratamento, definido como pelo menos uma melhoria de 2 graus na pontuação de gravidade global do Avaliador, ocorreu em 34, 3% vs 15, 6% em doentes tratados com clindamicina-BP 3, 75% em comparação com doentes tratados com veículo no final do estudo.,a avaliação subjetiva da eficácia incluiu a avaliação da auto-avaliação do sujeito (SSA), inquérito de satisfação do doente (PSS), grau de sonolência e brilho, e questionários de qualidade de vida específicos da acne.
no final do estudo, um SSA de “transparente” ou “quase claro” foi relatado em 34,9% dos casos no grupo clindamicina–BP 3, 75% em comparação com 17, 4% no grupo veículo. Mais importante ainda, mais de 96% dos doentes relataram alguma melhoria na sua acne com ASC após 12 semanas de tratamento., As pontuações médias da PSS no final do estudo aumentaram 56% em relação à linha de base no grupo da clindamicina–BP 3, 75% em comparação com 41% no grupo do veículo. Adicionalmente, a percentagem de doentes que relataram “nenhuma” para “ligeira” sonolência e brilho aumentou na semana 12 em 22, 6% vs 15, 6% para clindamicina–BP 3, 75% e veículo, respectivamente. Isto correspondeu a uma diminuição nos doentes que relataram sonolência ou brilho “moderado” a “grave”. Curiosamente, os resultados da avaliação da qualidade de vida do acne não mostraram uma diferença significativa entre os dois grupos no final do estudo.,limitações
apesar da melhoria associada à clindamicina–bp 3, 75% gel, este ensaio apenas avaliou este gel combinado fixo para o veículo. Portanto, é impossível determinar se é superior ou inferior às terapêuticas combinadas existentes de 2, 5% ou 5%. Neste estudo, a média de melhora após 12 semanas de tratamento com clindamicina–BP 3.75% ou veículo era 60.6% vs 31,4% em lesões inflamatórias e 51.6% contra 27,4% não-inflamatória das lesões, respectivamente.Num estudo semelhante com clindamicina-BP 2, 5%, a redução notificada foi de 64, 1% vs 34.,3% em lesões inflamatórias e 48, 7% vs 26, 0% em lesões não inflamatórias com clindamicina–BP 2, 5% e veículo, respectivamente.Não foram realizados estudos de eficácia comparativa das terapêuticas combinadas de BP–clindamicina. Estudos adicionais avaliando clindamicina-BP 3, 75% de eficácia e tolerabilidade em comparação com clindamicina em monoterapia, BP em monoterapia, e outros medicamentos combinados fixos podem ser úteis.Fosfato de clindamicina 1, 2% e peróxido de benzoílo 3.,75% nas mulheres
Ao contrário dos homens que tipicamente superam a acne com o tempo, um subconjunto de doentes do sexo feminino pode experimentar acne na idade adulta, o que pode incluir até metade de todas as mulheres adultas entre os 20 e os 29 anos de idade.36, 37 neste subgrupo de doentes, são mais comuns as disregularidades hormonais, tais como a síndrome do ovário poliquístico e o hiperandrogenismo.Por esta razão, estes doentes tendem a não responder de forma tão robusta aos tratamentos padrão de acne, sendo frequentemente necessário um acompanhamento ginecológico., É geralmente aceito que a acne em fêmeas adultas tipicamente apresenta como acne inflamatório leve a moderado que é geralmente limitado à mandíbula, queixo e pescoço, também conhecido como “U-zone”.36,37 no entanto, em um recente estudo internacional de grande escala, pesquisadores descobriram que quase 90% das mulheres com acne não tinha limitado a “U-zone”, e uma acne inflamatória mista e não-inflamatória foi a apresentação mais comum.Estes resultados sugerem que a apresentação de acne facial em fêmeas adultas pode ser mais semelhante à acne adolescente do que se acreditava.,uma análise de subgrupo realizada pelo Pariser et al35 no seu estudo sugeriu uma eficácia ligeiramente superior para a clindamicina-BP 3, 75% em doentes do sexo feminino em comparação com os do sexo masculino. A redução percentual média das lesões não inflamatórias no final do estudo foi de 55, 7% vs 48, 1% em doentes do sexo feminino e masculino, respectivamente. A redução percentual média das lesões inflamatórias no final do estudo foi de 65, 3% vs 55, 8% em doentes do sexo feminino e masculino, respectivamente.Embora esta informação sugira que a resposta de doentes do sexo masculino e feminino à clindamicina–BP 3.,75% podem ser diferentes, não é claro se existe uma distinção entre acne em diferentes sexos ou grupos etários diferentes. Adicionalmente, as doentes do sexo feminino incluídas nesta análise não se limitaram às doentes com acne distribuída pela “zona U”. São necessários mais ensaios clínicos para determinar se a clindamicina–BP 3, 75% é mais eficaz em doentes do sexo feminino e se a patogénese da acne neste subgrupo de doentes é diferente de outros doentes.Acne vulgaris é a doença cutânea mais comum em todo o mundo e é uma fonte frequente de morbilidade para os doentes afectados., Uma proporção significativa de opções de tratamento existe para acne vulgaris, e terapia combinada é comumente empregada para combater as várias causas da patogênese da acne. A clindamicina, em conjunto com a BP, tornou-se parte da base do tratamento para doentes com acne inflamatória e não inflamatória. Contudo, a combinação óptima de eficácia e tolerabilidade ainda não foi determinada. O Pariser et al35 demonstrou que a clindamicina–BP 3, 75% é segura e eficaz no tratamento da acne vulgaris, sugerindo que esta formulação pode ser um regime terapêutico eficaz para os doentes afectados., É evidente que esta associação específica tem a capacidade de reduzir as lesões inflamatórias e não inflamatórias da acne e de ser bem tolerada. Outros estudos seriam úteis para avaliar a eficácia comparativa de outros produtos BP–clindamicina e antibióticos de monoterapia e BP.
reconhecimento
não foi assegurado qualquer financiamento externo para este estudo.
divulgação
os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.
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