O DNA de organismos eucarióticos (tais como animais, plantas e fungos) é armazenado em dois compartimentos celulares: no núcleo e organelas chamadas mitocôndrias, a transformar os nutrientes em energia para permitir que as funções celulares. O núcleo abriga a maioria dos nossos genes, fortemente embalados em 46 cromossomas, dos quais metade são herdados do óvulo da nossa mãe e metade do esperma do nosso Pai. Em contraste, pensava-se que o ADN mitocondrial (mtDNA) derivava exclusivamente de óvulos maternos, sem contribuição paterna (1)., Writing in Proceedings of the National Academy of Sciences, Luo et al.2 desafiar o dogma da estrita herança materna mtDNA em seres humanos, e fornecer evidências convincentes de que, em casos raros, o pai pode passar o seu mtDNA para a descendência, afinal de contas.os ovos humanos contêm mais de 100.000 cópias de mtDNA, enquanto os espermatozóides contêm aproximadamente 100 copies3., Início de hipóteses sugeriu que paternos moléculas de dnamt tornou-se diluído em número em relação à materna dnamt aqueles em que o óvulo fertilizado, mas essas idéias foram substituídos quando a evidência de diversos organismos, tais como o uni-celular alga Chlamydomonas reinhardtii4 e medaka fish5, mostrou que o mtDNA paterno é rapidamente eliminada após a fertilização. Durante décadas, pesquisadores especularam sobre por que os organismos saudáveis obtêm suas potências celulares de apenas um dos pais e sobre as possíveis vantagens evolutivas conferidas pelos genes mitocondriais herdados desta forma.,as moléculas mtDNA de um indivíduo saudável são praticamente idênticas. Mas em pessoas com doenças causadas por mutações do mtDNA, moléculas normais e mutantes do mtDNA tipicamente coexistem em uma única célula — uma situação chamada heteroplasmia6. A gravidade da doença é muitas vezes associada com a quantidade de mtDNA mutante nas células, que é por sua vez determinado por eventos que ocorreram quando a mãe da pessoa ainda era um embrião7. Os ovos em desenvolvimento no embrião feminino passam por um ‘mtDNA bottle-neck’, no qual o número de cópias do mtDNA é primeiramente reduzido e depois amplificado para mais de 100.000 copies8, 9., Assim, quantidades variáveis de mtDNA mutante e normal estão presentes nos ovos maduros de uma mulher individual e, portanto, nas células da sua descendência. Este fenômeno influencia a gravidade das doenças causadas por mutações mtDNA, e pode levar a manifestações muito diferentes entre indivíduos da mesma família7.Luo e colegas identificaram três famílias com heteroplasmia mtDNA que não podiam ser explicadas pela herança materna. A história começou com um jovem suspeito de ter uma doença mitocondrial., Os autores realizaram sequenciação mtDNA de alta resolução, mas não identificaram nenhuma mutação mtDNA causadora de doenças. No entanto, a sua análise revelou níveis invulgarmente elevados de heteroplasmia mtDNA. Curiosamente, o mesmo padrão incomum de variação do mtDNA foi encontrado na mãe do menino e em suas duas irmãs saudáveis (Fig. 1).

para traçar a origem deste misterioso padrão mtDNA, Luo et al. alargaram a sua investigação à geração anterior. A sequenciação do mtDNA dos avós maternos do menino revelou uma contribuição inesperada: seu padrão incomum mtDNA parecia ser o produto do mtDNA de ambos os avós. Os autores passaram a identificar duas famílias adicionais e não relacionadas que tinham transmissão mitocondrial biparental., Um cenário semelhante foi observado anteriormente em um indivíduo com doença mitocondrial que tinha uma hereditariedade paternal mtDNA variant10. Juntos, estes relatórios fornecem evidência para a herança mitocondrial biparental em seres humanos.

doença-causando mutações do dnamt foram originalmente relatado em 1988 refs (6, 11)6,11, e mais de 200 mutações (ver go.nature.com/2fucdqt) foram descobertos desde então, a maioria delas ocorrendo em uma hetero-plasmic context7., Além disso, a frequência estimada de mutações do mtDNA matrilineal tornou-o uma ferramenta útil e frequentemente utilizada em estudos de ancestralidade e evolução, bem como na identificação forense 12. O mtDNA humano também tem sido uma ferramenta valiosa na arqueologia, porque seu pequeno tamanho (16.569 pares de base)e forma circular fazem com que seja mais resistente à degradação do que o DNA nuclear (que tem cerca de 3 bilhões de pares de base) 13.dada esta longa e multifacetada história de investigação, por que razão o mtDNA paterno não teria sido detectado? Luo et al., sugira que a heteroplasmia mtDNA é muitas vezes negligenciada em diagnósticos quando não envolve uma variante causadora de doenças. Embora isto possa ser verdade em certa medida, é uma explicação bastante insatisfatória nesta era de sequenciamento profundo do DNA. No entanto, as conclusões de Luo e dos colegas devem provocar uma reavaliação dos extensos dados globais de sequenciação mtDNA disponíveis, para aqueles que desejam desenterrar mais casos de heteroplasmia atípica., Se a contribuição paterna para a mtDNA é mais comum do que anteriormente realizada, isso pode alterar alguns cronogramas estimados da evolução humana, porque estes são muitas vezes baseados em previsões de variação da sequência mtDNA sob o pressuposto de herança materna exclusiva.

embora a herança biparental de mtDNA e heteroplasmia coincidiu com os sintomas da doença em alguns dos indivíduos estudados por Luo et al. os dados dos autores não demonstram uma relação causal com a doença., Na verdade, não podemos ter certeza de que os participantes do estudo têm doença mitocondrial, porque não há exames específicos para confirmar este diagnóstico são relatados. Estudos adicionais são necessários para identificar mais casos de potencial herança paterna mtDNA, e para determinar as consequências funcionais de tais heteroplasmas., Notavelmente, este conhecimento é relevante para a terapia mitocondrial-doação (“bebês de três progenitores”), que visa evitar a transmissão de doenças-causando mtDNA para offspring14, mas que também pode potencialmente gerar indivíduos com dois tipos de mtDNA, um do doador e outro da mãe.poderá a quantidade de mtDNA paternal num óvulo fertilizado ou embrião em desenvolvimento ser deliberadamente potenciada para diminuir os efeitos adversos do mtDNA materno mutante, quando este estiver presente? Esta é uma opção interessante, mas ainda longe da realidade., Além de evitar a eliminação, as moléculas paternas mtDNA precisariam ter uma vantagem replicativa considerável sobre as maternas para atingir proporções significativas.Luo e os resultados dos colegas irão afectar o aconselhamento de indivíduos portadores de mutações mtDNA causadoras de doenças que estão a considerar ter filhos? Não muito, porque a transmissão mitocondrial paterna parece ser extremamente rara em humanos. Actualmente, esta descoberta representa um avanço conceptual interessante, em vez de influenciar directamente a prática clínica.,trabalho anterior 15 demonstrou que a mitofagia, o processo pelo qual as células “comem” as suas próprias mitocôndrias, tem um papel na eliminação selectiva da mitocôndria paterna. Dado o nosso conhecimento em rápida expansão da mitofagia mamífera em vivo16, estas raras instâncias de transmissão paterna mtDNA podem ser atribuídas a uma rotatividade mitocondrial defeituosa. O padrão de herança do mtDNA paterno em Luo e o estudo de colegas sugere que um gene ainda não identificado em um dos autossomas (cromossomos não-sexuais) está envolvido na eliminação da mitocôndria paterna., As famílias nas quais a herança paterna mtDNA foi observada fornecem uma oportunidade emocionante para decifrar as vias de sinalização que modulam a eliminação mitocondrial paterna e impedem a transferência mitocondrial biparental.