amenorréia

o ciclo menstrual é uma progressão ordenada de eventos hormonais coordenados no corpo feminino que estimula o crescimento de um folículo para liberar um óvulo e preparar um local para implantação se a fertilização deve ocorrer. A menstruação ocorre quando um óvulo liberado pelo ovário permanece mórula; posteriormente, a encharcado decidua do endométrio (que foi preparado para receber um óvulo fertilizado) está eliminados em um fluxo de menstruação, em preparação para um novo ciclo.,

o ciclo menstrual pode ser dividido em 3 fases fisiológicas: folicular, ovulatório e luteal. Cada fase tem um meio secreto hormonal distinto. A consideração dos órgãos-alvo destas hormonas reprodutivas (hipotálamo, pituitária, ovário, útero) é útil para identificar o processo de doença responsável pela amenorreia de um paciente.

fase Folicular

Em termos fisiológicos, o primeiro dia da menstruação é considerado o primeiro dia do ciclo menstrual. Os 13 dias seguintes do ciclo são designados como fase folicular., À medida que os níveis de progesterona, estradiol e inibição diminuem 2 a 3 dias antes da menstruação, a pituitária começa a libertar níveis mais elevados de hormona folículo-estimulante (FSH), que recruta oócitos para o próximo ciclo menstrual. O hipotálamo é o iniciador da fase folicular através da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH).

a bomba GnRH no hipotálamo liberta GnRH de forma pulsátil para o sistema de vasos portal que rodeia a glândula pituitária anterior. A GnRH interage com a glândula pituitária anterior para estimular a libertação de FSH na fase folicular., A FSH é secretada na circulação e comunica com as células granulosas que circundam os oócitos em desenvolvimento.como a FSH aumenta durante a parte inicial da fase folicular, ela se mistura com células granulosas para estimular a aromatização de androgénios em estradiol. O aumento do estradiol e da FSH leva a um aumento do conteúdo dos receptores de FSH nos muitos folículos em desenvolvimento.

nos próximos dias, o aumento constante dos níveis de estradiol (E2) exerce uma influência supressiva progressivamente maior na libertação FSH da hipófise., Apenas um folículo de chumbo seleccionado, com o maior reservatório de estrogénio, pode suportar o declínio do ambiente de FSH. Os restantes oócitos que foram inicialmente recrutados com o folículo de chumbo são submetidos a atresia.

imediatamente antes da ovulação, a combinação de E2 e FSH leva à produção de receptores de hormona luteinizante (LH) nas células granulosas que circundam o folículo principal.

durante a fase folicular tardia, o estrogénio tem uma influência positiva na secreção da LH, em vez de suprimir a secreção da LH pituitária, uma vez que o faz no início da fase folicular., Para ter este efeito positivo, o nível E2 deve alcançar uma elevação sustentada por vários dias. O pico de LH promove a maturação do oócito dominante, a libertação do oócito e, em seguida, a luteinização das células granulosas e as células oca circundantes do folículo dominante, resultando na produção de progesterona.

o nível adequado de progesterona resultante do folículo dominante em maturação contribui para a cronometragem precisa do Pico do ciclo médio de LH. E2 promove o crescimento da glândula endometrial uterina, o que permite a implantação futura.,

fase ovulatória

ovulação ocorre aproximadamente 34-36 horas após o início do Pico de LH ou 10-12 horas após o pico de LH e 24-36 horas após os níveis máximos de E2. O aumento da progesterona aumenta a distensibilidade da parede folicular e aumenta a atividade enzimática proteolítica, que eventualmente quebra a parede folicular colagenosa.após a libertação do óvulo, as células granulosas aumentam de tamanho e assumem uma pigmentação amarelada característica da luteína., O corpo lúteo produz estrogénio, progesterona e androgénios e torna-se cada vez mais vascularizado.

fase lútea

a duração de vida e a capacidade esteroidogénica do corpo lúteo dependem da secreção LH contínua da glândula pituitária. O corpo lúteo segrega a progesterona que interage com o endométrio do útero para prepará-lo para a implantação. Este processo é chamado de decidualização endometrial.

no ciclo menstrual ovulatório normal, o corpo lúteo diminui na função 9-11 dias após a ovulação., Se o corpo lúteo não for resgatado pela hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) da placenta em desenvolvimento, a menstruação ocorre de forma fiável 14 dias após a ovulação. Se ocorrer concepção, o hCG placentário interage com o receptor LH para manter a função lútea até que a produção placentária de progesterona esteja bem estabelecida.

puberdade

a progressão ordenada da puberdade começa com o crescimento mamário (thelarche), crescimento acelerado, e menstruação (menarche)., Adrenarche, crescimento do cabelo sexual, é independente da função GnRH e normalmente ocorre entre a brotação do peito e crescimento acelerado, mas pode ocorrer em qualquer lugar ao longo da linha do tempo da puberdade. A secreção de dehidroepiandrostenediona (DHEA) inicia a adrenarche. Nos Estados Unidos, a Idade Média das meninas em menarche é de 12,6 anos, com uma faixa de 9-15 anos. (A idade de 15 anos é 2 desvios padrão acima da média, enquanto a idade de 16 anos é 3 desvios padrão acima. A progressão da puberdade requer exposição a estrogénios.,a menstruação que ocorre de acordo com um padrão cíclico previsível está associada ao desenvolvimento e ovulação do folículo. À nascença, as fêmeas têm um número predeterminado de folículos primordiais. Durante o primeiro trimestre de gravidez, oogonia fetal aumenta em número por mitose rápida. Na 16 a 20ª semana de gravidez, até 6 milhões de oogonia estão presentes e mitose pára. Após atingir um número máximo de células de oogonia às 20 semanas, as células de suporte envolvem o oócito formando o folículo primordial., O oócito dentro do folículo primordial entrará em meiose I, prendendo no estágio diploteno da profase. Nas restantes 20 semanas de gravidez, mais de 4 milhões de oócitos sofrerão atresia espontânea, resultando em 2 milhões de oócitos disponíveis à nascença. A Atresia continua de tal forma que apenas 300.000 oócitos permanecem no momento da puberdade. Até 500 oócitos ovulam durante a vida reprodutiva de uma mulher, sendo o restante submetido a apoptose., Os oócitos permanecerão presos na meiose I a menos que o oócito seja escolhido para progredir para um folículo primário e, eventualmente, para o folículo dominante escolhido para a ovulação. Após o pico de LH associado com a ovulação, o oócito é estimulado a completar a meiose 1 com subsequente paragem na metafase da meiose 2. A conclusão da meiose 2 ocorre após a fertilização de um único esperma. À nascença, as fêmeas têm um número predeterminado de folículos primordiais que são presos durante a meiose 1 no estágio diploteno da profase até à estimulação na puberdade., Até à puberdade, o hipotálamo está em estado de quietude. Com aproximadamente 8 anos de idade, a bomba GnRH é reativada sob o controle primário de Kisspeptin. Menarche e ciclos menstruais prolongados requerem a função normal do eixo endócrino que compreende o hipotálamo, a hipófise e os ovários (ver a imagem abaixo). Qualquer ruptura neste eixo pode resultar em amenorréia. Definir o nível de disfunção primária é fundamental para determinar a fisiopatologia da amenorréia.,

hipotálamo, hipófise e ovários formam um eixo endócrino funcional, conhecido como eixo HPO com regulamentos hormonais e ciclos de feedback. tipos de amenorreia com base na etiologia do eixo HPO amenorreia hipotalâmica com base na secreção GnRH diminuída ou inibida, que afecta a libertação pulsátil de gonadotropinas pituitárias, LH e FSH, causando anovulação. Uma causa comum de amenorréia é a amenorréia hipotalâmica funcional., É caracterizada por secreção anormal de GnRH hipotalâmico, pulsações diminuídas de gonadotropina, concentrações baixas ou normais de LH, ausência de picos de LH, desenvolvimento folicular anormal e baixo estradiol sérico. As concentrações séricas de FSH encontram-se normalmente no intervalo normal, com uma elevada relação FSH-LH. a amenorréia hipotalâmica funcional pode ser causada por distúrbios alimentares, exercício físico ou altos níveis de stress físico ou mental prolongado. Isto também pode incluir grandes distúrbios psiquiátricos, tais como depressão., O hipotiroidismo, hipertiroidismo, sarcoidose, galactosemia ou qualquer doença crónica grave pode resultar em amenorreia.

hipogonadotrópico idiopático conduz a níveis baixos de gonadotropina (FSH / LH). Quando isso ocorre com anosmia, é diagnosticada como síndrome de Kallmann, cujos sinais incluem defeitos faciais de linha média, agenese renal e deficiências neurológicas. A síndrome de Kallmann resulta de uma falha das células GnRH em migrar para o forebrain, um fenômeno associado com mutações nos genes KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 e PROK2., A síndrome de Kallmann ocorre mais comumente como um transtorno recessivo ligado a X causado por um defeito de KAL1. Heranças autossômicas dominantes e autossômicas recessivas são menos comuns. Para informação detalhada, ver deficiência em hormona libertadora de gonadotrofinas em adultos.a evidência sugere uma correlação negativa entre os níveis de gordura corporal e anomalias menstruais. Deve estar presente um nível crítico de gordura corporal para que o sistema reprodutor funcione normalmente.,

em algumas atletas do sexo feminino, os efeitos sinérgicos do exercício excessivo e da alimentação desordenada causam uma supressão grave da GnRH, levando a níveis baixos de estradiol. A tríade atlética feminina, definida pelo American College of Sports Medicine, é caracterizada pela baixa disponibilidade de energia com ou sem alimentação desordenada, amenorréia e osteoporose. Um estudo realizado em 2009 por DeSouza et al descobriu que cerca de metade do exercício feminino pode ser amenorrheic. Amenorréia pode ser a apresentação inicial da tríade atleta feminina., as causas funcionais da amenorreia incluem doença crónica grave, perda rápida de peso, desnutrição, depressão ou outras perturbações psiquiátricas, consumo Recreativo de drogas e consumo de drogas psicotrópicas.

amenorreia pituitária

uma deficiência em FSH e LH pode resultar de mutações dos genes dos receptores GnRH, embora tais mutações sejam raras. As mutações no gene beta FSH foram também associadas à amenorreia; as mulheres com estas mutações têm níveis baixos de FSH e estradiol e níveis elevados de LH.,

amenorréia Primária causada pela hiperprolactinemia é uma condição rara caracterizada pelo início da thelarche e pubarche em idades apropriadas mas a prisão do desenvolvimento puberal antes da menarca. A hiperprolactinemia está associada à supressão da GnRH do hipotálamo e à subsequente inibição da LH e da FSH, à supressão da função gonadal e à galactorreia. Prolactinomas são a causa mais comum de hiperprolactinemia persistente, representando 40-50% dos tumores pituitários. Prolactinomas são mais comumente notados na amenorréia secundária.,

os tumores hipofisários podem suprimir a secreção de gonadotropina, tais como em doença de Cushing ou tumores hipotálâmicos, craniofaringioma ou germinoma. Lesões cerebrais ou irradiação craniana também podem resultar em amenorreia. Outras causas pituitárias incluem síndrome de sella vazia, enfarte pituitário, hemocromatoses e sarcoidose.

as causas ováricas da amenorreia primária

a disgenese Gonadal é caracterizada pela perda congénita ou subdesenvolvimento das células germinativas dentro da gonad durante a organogénese., As gónadas geralmente contêm apenas tecido fibroso e são chamadas de gónadas streak. Na mulher, a forma mais comum de disgenese gonadal é a síndrome de Turner (45,X), na qual os níveis de gonadotropina, especialmente os níveis de FSH, são elevados durante a primeira infância e após os 9-10 anos de idade.

Adicionais de anomalias associadas com a síndrome de Turner incluem baixa estatura, pescoço alado, coarctação da aorta (10%), anomalias renais (50%), a hipertensão, nevos pigmentados, curto diante de metacárpicos e metatarsos, Tireoidite de tireoidite, obesidade e osteoporose., A depleção de folículos ováricos causa amenorreia.

Espontânea 46,XX insuficiência ovariana primária (PI), (também conhecido como falência ovariana prematura e menopausa prematura) afeta 1 em 10.000 mulheres por 20 anos de idade, 1 em 1000 mulheres por idade de 30 anos, 1 em cada 250 mulheres por idade de 35 anos, e 1 em 100 mulheres por idade de 40 anos. POI é hipogonadismo hipogonadotrópico, caracterizado por oligomenorreia/amenorreia, deficiência de estrogênio, e seus sintomas associados, tais como flashes quentes, secura vaginal, dispareunia e insônia., Para informação mais detalhada, ver insuficiência ovárica Primária espontânea e falência ovárica prematura.

a frágil permutação X representa aproximadamente 6% dos casos de POI evidente. É causada por um aumento do número de repetições CGG no gene FMR1 localizado no braço longo do cromossomo X. Na permutação, o número de repetições CGG varia de 55-200. Aproximadamente 21% dos portadores de permutação possuem POF / POI, em comparação com 1% na população em geral. A ooforite auto-imune ocorre em 3-4% dos casos de IOP.,

amenorreia também é observada em disgenese gonadal pura 46, XX e em 46, disgenese gonadal XY. Essas mulheres têm significativamente elevados níveis de FSH, devido à ausência de folículos ovarianos e redução do feedback negativo sobre o FSH, a partir de estradiol e inibina A e B.

Os primeiros estágios de testicular formação requerem a ação de vários genes, dos quais um dos primeiros e mais importantes é o sexo-determinar a região do cromossomo Y (SRY)., Na síndrome de Swyer, uma síndrome de regressão testicular que ocorre muito cedo na embriogénese,o feto tem um kariótipo de 46, XY, mas com mutações do gene SRY de tal forma que os testículos nunca se formam e a hormona anti-mülleriana não é produzida, resultando assim num fenótipo feminino.

estes indivíduos têm vagina, útero e trompas de Falópio. As células germinais das gónadas perdem-se antes do nascimento. As gónadas streak devem ser removidas cirurgicamente devido ao aumento do risco de desenvolvimento de tumores de células germinais., A disgenese gonadal pura ocorre quando a síndrome afeta apenas as gónadas e nenhuma outra característica dismórfica é observada.a síndrome do ovário poliquístico (PCP) apresenta-se geralmente como amenorreia secundária, mas em alguns casos pode apresentar-se como amenorreia primária. Ver Síndroma de ovário poliquístico para mais informações.são necessárias anomalias congénitas e anatómicas do útero e do tracto vaginal patentado para que ocorra o fluxo menstrual normal. As anomalias do tracto reprodutivo feminino são responsáveis por cerca de um quinto dos casos primários de amenorreia., A dor pélvica cíclica é comum em Raparigas com distúrbios do tracto reprodutivo envolvendo obstrução do fluxo de saída. Hímen imperceptível causa uma obstrução do fluxo. Estes doentes podem ter sangue na vagina que se recolhe e pode resultar numa massa perirectal. O septo vaginal transversal pode estar em qualquer parte do tracto entre o anel himenal e o colo do útero.

agenese Vaginal, ou disgenese mülleriana (também conhecida como síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser) é causada por agenese ou agenese parcial do sistema de ducto mülleriano., É caracterizada por aplasia congênita do útero e dois terços superiores da vagina em mulheres mostrando desenvolvimento normal das características sexuais secundárias e um cariótipo normal de 46,XX. O primeiro sinal é amenorreia primária. Afecta 1 de 4500 mulheres. Pode ser associado com defeitos renais, vertebrais e, em menor extensão, auditivos e cardíacos.,

receptores e defeitos enzimáticos

hiperplasia adrenal congénita em resultado de uma deficiência de 17 alfa-hidroxilase (CYP17) provoca a produção de um excesso de desoxicortisona e de uma deficiência de cortisol e esteróides sexuais adrenais e gonadais. Os doentes com esta doença que sofrem de amenorreia primária podem ser do sexo masculino (XY) ou do sexo feminino (XX). a síndrome de insensibilidade androgénica completa é causada por um receptor androgénico defeituoso., Embora os pacientes com esta síndrome tenham um 46, cariótipo XY e produzam testosterona derivada de testosterona, a testosterona não pode ativar transcrição celular; portanto, a paciente tem genitais externos femininos. Na maioria dos casos, a doença está relacionada com o X. Os testículos, localizados internamente e às vezes na região labia ou inguinal, também produzem hormônio inibidor da mülleriana, de modo que todas as estruturas derivadas da mülleriana (ou seja, as trompas de Falópio, útero, terço superior da vagina) estão ausentes.,

A resistência à gonadotropina é rara, mas as mutações inactivadoras dos receptores para a LH e a FSH podem causar amenorreia anovulatória. a deficiência de Aromatase é também uma doença rara. Aromatase catalisa a conversão de androgênio em estrogênio. Quando a síntese de estrogênio não pode ocorrer, os níveis aumentados de resultado de testosterona e virilização da fêmea ocorre. Muitas vezes, as raparigas têm ovários císticos e a amenorreia resultante.

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