V Glucocorticoid therapy
Abnormal levels of glucocorticoid production by the body can lead to several pathophysiologies. A superprodução de glucocorticóides induzida por adenoma adrenocortical ou carcinoma leva ao excesso de cortisol e à condição conhecida como síndrome de Cushing., Além de Cushing doença primária de origem em que o excesso de secreção de cortisol é devido à superprodução, um defeito no controle da secreção de cortisol, normalmente causadas por hiperplasia adrenal bilateral, pode, secundariamente, produzir hipersecreção de cortisol e de manifesto como a doença de Cushing. Os sintomas clínicos do excesso de cortisol incluem hipertensão, intolerância à glucose, hirsutismo, obesidade trunkal e osteoporose., Adicionalmente, a hiperglicemia prolongada gerada pelo excesso de cortisol pode esgotar as células beta pancreáticas produtoras de insulina, convertendo a mera resistência à insulina em diabetes mellitus pura. No outro extremo do espectro, glicocorticóides insuficiência faz com que a doença de Addison, em que completa destruição das glândulas supra-renais, atrofia glandular, ou reduzida secreção adrenocortical devido a causas secundárias produz cortical insuficiência e resulta em fraqueza, perda de peso, hipoglicemia, e outros sintomas.,a terapêutica glucocorticóide exógena é terapeuticamente eficaz para numerosas indicações (Fig. 2), a maioria das quais decorre das fortes acções anti-inflamatórias do receptor glucocorticóide associado ao glucocorticóide. A asma e as alergias são condições inflamatórias nas quais o tratamento com glucocorticóides se revelou útil. A actividade imunossupressora dos glucocorticóides revelou-se útil no tratamento da artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal e também na redução das hipóteses de rejeição do implante após transplante de órgãos., As acções anti-inflamatórias e imunossupressoras combinadas dos glucocorticóides estão, presumivelmente, subjacentes à eficácia dos glucocorticóides no tratamento de uma variedade de doenças cutâneas mediadas por auto – imunes e alergénios, tais como psoríase, dermatite atópica e dermatite seborréica. Além disso, os glucocorticóides inibem a proliferação e induzem apoptose em linfócitos, o que está na base da sua aplicação generalizada no tratamento de doenças proliferativas malignas do sistema linfático.,
Figura 2. As estruturas de três glucocorticóides são mostradas juntamente com o sistema de numeração que identifica os carbonos na molécula. O Cortisol, o glucocorticóide endógeno, é caracterizado por um hidroxilo na posição 11. A cortisona tem uma ligação dupla de oxigénio na mesma posição. Triamcinolona é cortisol com um flúor na posição 9 e um hidroxilo na posição 16.
glucocorticóides têm efeitos fisiológicos amplos em muitos sistemas., Os efeitos secundários da terapêutica com glucocorticóides são extensos. Estes ocorrem tanto em regimes posológicos agudos como crónicos, são dependentes da dose e, em última análise, limitam a utilidade clínica dos glucocorticóides como fármacos (Fig. 3). Os efeitos secundários mais comuns do tratamento com glucocorticóides incluem osteoporose, diabetes, miopatia, cicatrização deficiente da ferida, redistribuição da gordura, supressão do eixo HPA, agravamento da doença após a retirada, e alterações comportamentais.
a Figura 3., A terapêutica com glucocorticóides (a e B) é simultaneamente eficaz e destrutiva para os doentes. A) a terapêutica anti-inflamatória com glucocorticóides é eficaz contra uma grande variedade de situações inflamatórias. A prednisolona esteróide é mostrada no centro. B) os efeitos secundários dos esteróides são problemáticos e incluem supressão supra-renal, alterações comportamentais, hiperglicemia, redistribuição da gordura e osteoporose.
glucocorticóides causam perda óssea por, pelo menos, três mecanismos., Em primeiro lugar, aumentam a excreção de cálcio e inibem a absorção de cálcio, conduzindo a níveis séricos de cálcio mais baixos. Em segundo lugar, os glucocorticóides diminuem a actividade dos osteoblastos, as células responsáveis pela colocação de novos ossos. Finalmente, os glucocorticóides diminuem os níveis de testosterona e estrogénio, hormonas que mantêm a densidade óssea. O resultado destes vários efeitos moleculares é o aumento do risco de fractura e necrose asséptica da cabeça femoral, aumento do risco de degradação do osso trabecular e aumento da taxa de fracturas., Várias terapias de proteção óssea, tais como a redução da duração e dosagem de glucocorticóides, esteróides anabolizantes em homens, terapia de substituição hormonal em mulheres, e tratamento com bifosfonatos podem mitigar estes efeitos. Adicionalmente, os esteróides inalados têm um efeito reduzido embora detectável no osso. A administração de agentes anti-osteoporose da classe dos bifosfonatos (alendronato) irá provavelmente reduzir os efeitos negativos dos glucocorticóides no osso.os glucocorticóides (GCs) podem induzir resistência à insulina e mesmo diabetes pura através de uma aplicação a longo prazo e/ou de doses elevadas., Esta consequência adversa da terapêutica com glucocorticóides provavelmente resulta de três facetas da acção glucocorticóide que, em conjunto, aumentam os níveis de glucose em circulação. Em primeiro lugar, os GCs suprimem os níveis de importantes moléculas de sinalização do receptor de insulina, atenuando assim a captação de glucose do soro em resposta a níveis elevados de glucose. Em segundo lugar, os GCs aumentam os níveis hepáticos da fosfoenolpiruvato carboxikinase, a enzima limitante da velocidade na gluconeogénese, aumentando assim a produção de glucose hepática e aumentando ainda mais os níveis de glucose no sangue., Em terceiro lugar, os GCs inibem a estimulação da insulina do fluxo sanguíneo para o músculo esquelético, o principal local de captação de glucose mediada pela insulina no organismo, reduzindo a oportunidade de reduzir os níveis de glucose no sangue através de mecanismos fisiológicos normais. A terapêutica combinada com agentes sensibilizantes da insulina pode potencialmente reduzir este efeito secundário.o tratamento com doses elevadas de glucorticóides induz vários estados de miopatia, perturbações do tecido muscular ou muscular. A atrofia das fibras musculares de contração rápida tem sido observada histologicamente em vários estudos de tecidos humanos e animais., GCs reprimem a produção gonadal de testosterona, uma hormona que actua para manter o tecido muscular, destacando o problema da perda de massa muscular e o consequente aumento do risco de quedas perigosas em doentes que já estão em risco de fracturas da osteoporose induzida por CG. Estes efeitos são o resultado da acção catabólica normal do CCG: induzem a degradação das gorduras e proteínas musculares para gerar substratos para a gluconeogénese no fígado.os glucocorticóides diminuem a cicatrização da ferida através de vários mecanismos., Em primeiro lugar, os efeitos anti-inflamatórios do Glasgow inibem a inflamação necessária para o processo de cicatrização da ferida. Em segundo lugar, a epitelialização e a contractura da ferida são diminuídas, talvez devido à inibição por GCs da secreção do fator de crescimento e proliferação de queratinócitos. Em terceiro lugar, os GCs inibem a síntese de colagénio e a ligação cruzada, o que reduz a extensão e a força do tecido regenerativo no local da ferida. Assim, os glucocorticóides podem prejudicar a cicatrização da ferida e aumentar o risco de infecção várias vezes.,o tratamento com doses elevadas e/ou glucocorticóides a longo prazo pode induzir uma acumulação e redistribuição distintivas de gordura na qual a gordura se esgota nos membros e se deposita nas áreas visceral e trunkal. Em particular, o tratamento com glucocorticóides estimula a acumulação de gordura nos depósitos na face, nas áreas supraclavicas e viscerais, levando aos fenótipos da face lunar e da nuca de búfalo característicos da terapêutica glucocorticóide a longo prazo., Além disso, os indivíduos em longo prazo GCs podem experimentar ganho de peso e perda de massa corporal magra, embora o primeiro pode ser devido a uma melhoria na condição de doença subjacente. Estas acções dos glucocortiocóides devem-se provavelmente a efeitos no metabolismo lipídico e na resistência à insulina.a terapêutica glucocorticóide prolongada pode conduzir à supressão do eixo HPA, aumentando assim o risco de desenvolvimento de insuficiência supra-renal durante períodos de stress., Até que a recuperação do eixo seja total, os doentes podem necessitar de doses fisiológicas de substituição regulares administradas num formato gradual; pode ser necessária uma terapêutica suplementar de dose elevada durante uma doença ou cirurgia major.
a doença de alguns doentes agravará com a suspensão da terapêutica com glucocorticóides. Este facto foi observado durante os tratamentos para doenças inflamatórias intestinais tais como doença de Crohn moderada a grave, colite ulcerativa grave e colite ulcerativa moderada.,doses elevadas de glucocorticóide demonstraram induzir euforia ou psicose numa pequena fracção de doentes, talvez impulsionadas pela reactividade cruzada de GCs com o receptor mineralocorticóide (MR). O MR tem sido mostrado em roedores para estar envolvido em uma série de comportamentos associados com o tratamento exógeno por glucocorticóides, e os níveis de MR e GR são particularmente elevados no hipocampo, uma região do cérebro que é fundamental para a regulação do comportamento.